依伐卡托及其盐和衍生物的复合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及药学可接受复合物制剂，该复合物制剂包括以下的复合物：依伐卡托、或者其盐或衍生物，和络合剂，以及药学可接受赋形剂；其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明专利技术的所述复合物具有瞬时再分散性，增加的表观溶解度和渗透率，没有可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物依伐卡托的机会。

Compounds of ivacator and its salts and derivatives, preparation methods and pharmaceutical compositions containing them

The present invention relates to pharmaceutically acceptable complex preparations, which include the following complexes: evacatol, or its salts or derivatives, and complexing agents, as well as pharmaceutically acceptable excipients; preparation methods and pharmaceutical compositions containing them. The compound of the present invention has instantaneous redispersibility, increased apparent solubility and permeability, and no observable food effect, which provides an opportunity for precise administration and easy administration of evacuator complex in solution form.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】依伐卡托及其盐和衍生物的复合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
本专利技术涉及具有可控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出度(dissolutionrate)的稳定的复合物，其包括作为活性化合物的依伐卡托(Ivacaftor)、或者其盐、或其衍生物，该复合物用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)介导的疾病的治疗。更具体地，本专利技术的复合物具有瞬时再分散性(instantaneousredispersibility)，增加的表观溶解度和渗透率，没有可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。本专利技术还涉及配制和制造根据本专利技术的复合物的方法、含有它的药物组合物、其用途以及使用所述复合物及其组合物的治疗方法。
技术介绍
卡列德科(KALYDECO)片剂中的活性成分是依伐卡托，其具有如下化学名称：N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺。它的分子式为C24H28N2O3，且它的分子量为392.49。依伐卡托具有以下结构式：依伐卡托是一种几乎不溶于水(<0.05微克/mL)的白色至灰白色的粉末。由于水溶性差，需要大量的制剂努力并产生适于口服给药的喷雾干燥的依伐卡托分散体。包含喷雾干燥的依伐卡托分散体的KALYDECO可以用作用于口服给药的浅蓝色胶囊状、薄膜包衣片剂，其包含150mg的依伐卡托。每片包含非活性成分：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromelloseacetatesuccinate)、乳糖-水合物(lactosemonohydrate)、硬脂酸镁、微晶纤维素、和十二烷基硫酸钠。片剂薄膜包衣包含巴西棕榈蜡(carnaubawax)、FD&C蓝#2、PEG3350、聚乙烯醇、滑石、和二氧化钛。印刷油墨包含氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇、和虫胶。依伐卡托是CFTR蛋白的增效剂。CFTR蛋白是存在于多个器官中的上皮细胞表面的氯离子通道。依伐卡托通过增强CFTR蛋白的通道开启概率(或门控(gating))来促进增加的氯迁移。在进食状态下，对健康受试者单次150mg剂量的口服给药后，约4小时时出现峰值血浆浓度(peakplasmaconcentrations)(tmax)，且曲线下面积(AUC)和Cmax的平均值(±SD)分别为10,600(5260)ng*hr/mL和768(233)ng/mL。在每12小时给药后，经3-5天达到依伐卡托的稳态血浆浓度，具有范围在2.2至2.9的累积比(accumulationratio)。当与含脂肪的食物一起给药时，依伐卡托的暴露量(exposure)增加约2倍至4倍。因此，KALYDECO应该与含脂肪的食物一起给药。含脂肪的食物的实施例包括鸡蛋、黄油、花生酱、和奶酪披萨。在进食状态下，中值(范围)tmax约为4.0(3.0；6.0)小时。对于健康受试者和患有囊性纤维病变(CF)的患者，在进食状态下单次剂量275mg的KALYDECO后，依伐卡托的平均表观分布容积(apparentvolumeofdistribution)(Vz/F)是相似的。在进食状态下，对健康受试者的每12小时150mg口服给药七天后，表观分布容积的平均值(±SD)为353(122)L。依伐卡托在人体内广泛代谢。体外和临床研究表明依伐卡托主要由细胞色素P450同工酶3A(CYP3A)代谢。M1和M6是依伐卡托在人体内的两种主要代谢产物。M1具有约六分之一的依伐卡托的效力并且被认为具有药理活性。M6具有少于五十分之一的依伐卡托的效力并且被认为不具有药理活性。口服给药后，大多数的依伐卡托(87.8％)在代谢转化后被消除在排泄物中。主要的代谢产物M1和M6占消除总剂量的约65％，其中22％为M1且43％为M2。由于亲本(parent)未改变，因此依伐卡托的尿排泄量可忽略不计。单次剂量后，表观终末半衰期为约12小时。对于健康受试者和CF患者，依伐卡托的平均表观清除率(CL/F)相似。在健康受试者中，150mg剂量的CL/F(SD)为17.3(8.4)L/hr。与依伐卡托的口服给药相关的主要药代动力学问题是显著的正向食物效应，该食物效应致使当前的片剂制剂与高脂肪食物一同服用，这导致了暴露量的可变性并且不允许化合物的精确给药。为了克服与现有常规依伐卡托制剂和可用的药物递送系统相关的问题，制备了依伐卡托或者其盐或其衍生物、和络合剂、和药学可接受赋形剂(pharmaceuticallyacceptableexcipients)的新型复合物制剂。本专利技术的新型复合物具有瞬时再分散性，增加的表观溶解度和渗透率，没有可观察到的食物效应，其提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。已经使用了各种策略来尝试克服这些问题，例如参见：WO/2014/118805、WO/2014/125506、WO/2015/070336、WO/2014/135096、JP2014097964、CN104725314、US20150246031、US20150182517、WO2015160787、US20150246031、US20150182517、US20150246031、US20150182517、WO2015073231、EP2872122、US20150024047、EP2826776、US20150010628、EP2819670、US20140255483、US20140221424、US20140163068、US7495103、US8324242、US8354427和US8754224。专利技术简述1.一种具有改进的物理化学特性及增强的生物学性能的稳定的复合物，该复合物包括：i.依伐卡托、或者其盐或衍生物；ii.至少一种络合剂，所述络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟基丙基纤维素，泊洛沙姆(poloxamers)(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，以及d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和iii.可选地，药学可接受赋形剂，其中，所述复合物具有10nm和600nm之间的粒径，并且具有以下特征中的一项或多项：a)在生理相关介质中为瞬时可再分散的；b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；c)在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度；d)当分散在蒸馏水中时，具有至少为0.4×10-6cm/s的平行人工膜渗透测定(PAMPA)渗透率，其在至少6个月的时间内不会降低；e)没有表现出可观察到的食物效应。2.根据点1的复合物，其中，所述复合物具有范围在10nm和600nm之间的粒径。3.根据点2的复合物，其中，所述复合物具有范围在10nm和400nm之间的粒径。4.根据点1的复合物，其中，所述复合物在固体形式中呈现X射线无定形特征。5.根据点1的复合物，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有改进的物理化学特性及增强的生物学性能的稳定的复合物，所述复合物包括：i.依伐卡托、或者其盐或衍生物；ii.至少一种络合剂，其选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟基丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2‑乙基‑2‑唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，以及d‑α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和iii.可选地，药学可接受赋形剂，其中，所述复合物具有10nm和600nm之间的粒径，并且具有以下特征中的一项或多项：a)在生理相关介质中为瞬时可再分散的；b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；c)在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度；d)当分散在蒸馏水中时，具有至少为0.4×10‑6cm/s的PAMPA渗透率，该PAMPA渗透率在至少6个月的时间内不会降低；e)没有表现出可观察到的食物效应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.25 HU P16002701.一种具有改进的物理化学特性及增强的生物学性能的稳定的复合物，所述复合物包括：i.依伐卡托、或者其盐或衍生物；ii.至少一种络合剂，其选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟基丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，以及d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和iii.可选地，药学可接受赋形剂，其中，所述复合物具有10nm和600nm之间的粒径，并且具有以下特征中的一项或多项：a)在生理相关介质中为瞬时可再分散的；b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；c)在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度；d)当分散在蒸馏水中时，具有至少为0.4×10-6cm/s的PAMPA渗透率，该PAMPA渗透率在至少6个月的时间内不会降低；e)没有表现出可观察到的食物效应。2.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述复合物具有范围在10nm和600nm之间的粒径。3.根据权利要求2所述的复合物，其中，所述复合物具有范围在10nm和400nm之间的粒径。4.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述复合物在固体形式中呈现X射线无定形特征。5.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述复合物具有(a)至(e)中描述的特征中的至少两项。6.根据权利要求5所述的复合物，其中，所述复合物具有(a)至(e)中描述的特征中的至少三项。7.根据权利要求6所述的复合物，其中，所述复合物具有瞬时再分散性，在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度，没有表现出可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物依伐卡托的机会。8.根据权利要求6所述的复合物，其中，所述复合物具有瞬时再分散性，当分散在水、FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时其具有至少0.4×10-6cm/s的PAMPA渗透率，所述PAMPA渗透率在至少6个月的时间内不会降低；所述复合物没有表现出可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物依伐卡托的机会。9.根据权利要求5所述的复合物，其中，所述复合物具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度，以及至少0.5×10-6cm/s的PAMPA渗透率。10.根据权利要求6所述的复合物，其中，所述复合物具有瞬时再分散性，具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度，并且具有至少0.5×10-6cm/s的PAMPA渗透率。11.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述络合剂选自由乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物与泊洛沙姆组成的组。12.根据权利要求11所述的复合物，其中，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。13.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺、和十二烷基硫酸钠。14.根据权利要求13所述的复合物，其中，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠。15.根据权利要求1所述的复合物，其包括：a)依伐卡托；b)作为络合剂的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，和可选地泊洛沙姆；c)作为赋形剂的十二烷基硫酸钠，其中，所述复合物由以下红外(ATR)光谱表征，所述红外(ATR)光谱在588cm-1、628cm-1、767cm-1、842cm-1、962cm-1、1019cm-1、1108cm-1、1148cm-1、1240cm-1、1343cm-1、1370cm-1、1425cm-1、1465cm-1、1525cm-1、1567cm-1、1666cm-1和1732cm-1处具有特征峰；且由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于552cm-1、648cm-1、826cm-1、845cm-1、888cm-1、932cm-1、1026cm-1、1062cm-1、1082cm-1、1129cm-1、1140cm-1、1208cm-1、1233cm-1、1262cm-1、1284cm-1、1295cm-1、1361cm-1、1450cm-1、1528cm-1、1573cm-1、1618cm-1、1677cm-1、1738cm-1、746cm-1、2884cm-1和2936cm-1。16.根据权利要求1或14所述的复合物，所述复合物包括：络合剂和药学可接受赋形剂，所述络合剂选自乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物与可选地泊洛沙姆的组，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠；总量基于所述复合物的总重量约1.0重量％至...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·巴拉兹·卡尔帕蒂，杰戈·帕蒂，欧苏利亚·巴萨丹尼斯，伊丽莎白雷卡·安吉，塔马斯·乔达，塔马斯·索利摩斯，赫里斯托斯·格拉维纳斯，格诺瓦·菲利普斯，
申请(专利权)人：成药技术IP控股有限公司，
类型：发明
国别省市：马耳他,MT