本发明专利技术涉及8‑羟基喹啉(8‑OH‑quinoline)类化合物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物的应用，所述与BRD4相关的疾病包括NUT‑中线癌、急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、成神经细胞瘤等多种肿瘤类型以及心脏衰竭，例如心脏肥大和心肌细胞肥大疾病。
Application of 8-hydroxyquinoline or its salts in the preparation of drugs for the treatment of BRD4-related diseases
The present invention relates to the application of 8 OH quinoline compounds or their salts in the preparation of drugs for the treatment of BRD4-related diseases. The BRD4-related diseases include NUT midline cancer, acute lymphoblastic leukemia, mixed lineage leukemia, multiple myeloma, Burkitt's lymphoma, hepatocellular carcinoma, triple-negative breast cancer, non-small cell lung cancer and prostate cancer. Pancreatic cancer, neuroblastoma and other types of tumors as well as heart failure, such as cardiac hypertrophy and cardiomyocyte hypertrophy.
【技术实现步骤摘要】
8-羟基喹啉类药物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物中的应用
本专利技术属于医药
具体涉及8-羟基喹啉(8-OH-quinoline)类化合物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物的应用，更具体而言，涉及8-羟基喹啉(8-OH-quinoline)类化合物或其盐在制备用于治疗包括NUT-中线癌、急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、成神经细胞瘤等多种肿瘤类型以及心脏衰竭的药物中的应用。
技术介绍
近年来，含有溴结构域的蛋白4(Bromodomain-containingprotein4,BRD4)被发现与心脏衰竭密切相关，BRD4抑制剂通过减少过度肥厚基因的表达，缓解心肌细胞肥大症状，这为研发治疗心脏衰竭的药物提供了新的方向。此外，BRD4已被确证为多种癌症(包括NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴白血病等)的靶标，主要机制是:在中线癌中，染色体易位导致形成BRD4蛋白与NUT融合蛋白，促使细胞产生分化障碍并恶性增殖，从而导致相关癌症发生。在c-myc依赖的肿瘤中，BRD4识别组蛋白上乙酰化的赖氨酸，启动下游c-myc的转录，导致相关癌症。心脏肥大包括原发性心肌肥大和其他因素(如高血压等)引起的为抵抗高负荷的代偿性心肌肥厚，是心脏衰竭的主要原因。患者出现水肿、不能平卧等症状，严重影响生活质量。心脏衰竭多发生于中老年人，但近年来由于生活压力大，很多年轻人也出现了心脏衰竭的症状。目前的治疗方法是使用强心药增加心肌收缩力，但是这类药物存在治疗窗窄或选择性差等问题，并且忽略了对肥大心肌细胞的处理。而8-羟基喹啉类药物通过抑制BRD4，减轻心肌肥厚，配合其他药物减轻心脏负荷，可能成为心脏衰竭的新疗法。NUT-中线癌(NUT-midlinecarcinoma)是一种少见的高侵袭性高死亡率的恶性肿瘤，好发于儿童、青年，由发现到死亡通常不到一年。发病机制是由于染色体异位导致睾丸核蛋白(NUT)与BRD4蛋白融合，使BRD4丢失结合转录因子的PID结构域而无法激活转录，细胞分化无法完成，进而演化为癌变。NUT-中线癌目前尚无特异性的有效药物，对患者生命带来严重威胁。另外，BRD4已被确证为许多与c-myc过表达相关的癌症的靶标，这些癌症包括急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、成神经细胞瘤等，目前没有特效的治疗指南或现有药物毒性大、易复发。因此需要研发新母核结构的抗癌药。对于已知疾病靶标和靶标蛋白的三维高分辨率结构的情况，基于结构的药物设计(structure-baseddrugdesign,SBDD)由于具有机制明确、针对性强、发现活性化合物效率高等优点而被广泛应用。虚拟筛选(virtualscreening)通过计算方法筛选出可能有治疗作用的化学分子，通常能够有效降低基于结构药物设计的成本。药物虚拟筛选成功的必要条件有两个：(1)足够大的化学空间(chemicalspace)，即所用的化学数据库中涵盖分子的结构母核要多样，并且软件可以高效产生配体和受体较可能存在的构象(conformation)；(2)准确的打分函数(scoringfunction)，主要是从基于力场、基于经验和基于知识三种原理发展的，运用一些能量计算和统计学习方法，用于快速有效地评价未知配体对给定的受体是否可稳定结合甚至预测结合强度(bindingaffinity)或结合自由能(bindingfreeenergy)。本专利技术通过虚拟筛选与实验验证相结合的方式，发现了新母核BRD4抑制剂可能用于治疗相关疾病。迄今为止，尚未见有关针对BRD4结合机制设计的生物学或化学治疗药物的报道。因此，本领域迫切需要开发能够有效治疗上述疾病、副作用小的药物。
技术实现思路
本专利技术在对靶标BRD4生物功能研究基础上，通过虚拟筛选已上市小分子药物数据库并结合体外活性评价等，发现了几种8-羟基喹啉(8-OH-quinoline)类药物或其盐为靶向BRD4的抑制剂，在治疗某些肿瘤、心脏衰竭等疾病中的新用途。根据本专利技术的第一方面，通过虚拟筛选与实验验证相结合的方式，筛选得到具有新结构实体的靶向人BRD4蛋白的活性化合物。所述的活性化合物为表1所列的8-羟基喹啉类化合物，所述活性化合物的结合位点是BRD4的两个溴结构域BD1和BD2。表1：8-羟基喹啉类化合物本专利技术采用计算机虚拟筛选，通过基于BRD4BD1蛋白结构域的结构(http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do？structureId＝4gpj)的药物分子设计和虚拟筛选的方法，经Glide5.6分子对接软件对已上市小分子药物数据库进行虚拟筛选，通过打分排序和专家经验判断挑选出部分化合物进行生物实验验证，最终筛选出表1所列8个活性化合物。根据本专利技术的第二方面，提供了所述8-羟基喹啉类化合物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物中的用途，优选地，所述与BRD4相关的疾病包括心脏衰竭、NUT-中线癌、急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和成神经细胞瘤。在另一优选例中，所述的心脏衰竭包括心脏肥大、心肌细胞肥大。根据本专利技术的第三方面，提供了一种体外抑制BRD4表达和/或活性的方法，其特征在于，用表1所列化合物的一种或几种竞争性抑制乙酰化赖氨酸与BRD4结合。在另一优选例中，BRD4结合的底物包括组蛋白乙酰化赖氨酸、正向转录延长因子b(P-TEFb)、PDID结构域等。在另一优选例中，所述方法使用的化合物作用在BRD4的结构域包括BD1和BD2。根据本专利技术的第四方面，提供了诱导多种肿瘤细胞凋亡、抑制心肌细胞肥大的方法，其特征在于，在所述8-羟基喹啉类化合物中的一种或几种存在下培养相关肿瘤细胞或心肌细胞，从而诱导相关肿瘤细胞凋亡或减轻心肌细胞肥厚；或抑制BRD4表达和/或活性；或抑制c-myc基因转录。在另一优选例中，所述的肿瘤细胞典型细胞系为中线癌细胞株797、Per403，白血病细胞MV4.11、Thp-1，胰腺癌细胞株Capan-1、Aspc-1、Panc-1，多发性骨髓瘤细胞KMS11、KMS12、U266、H929、MM.1S、MM.1R，三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231、BT-549，肝癌细胞株HepG2、SMMC7721、HepB3、Bel-7402等。根据本专利技术的第五方面，提供了治疗肿瘤、心脏衰竭等疾病的方法，即向所需要的对象施用安全有效量的一种或几种所述8-羟基喹啉类化合物或其盐。优选地，所述肿瘤包括NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌，所述心脏衰竭包括心脏肥大疾病和心肌细胞肥大疾病。在另一优选例中，所述需要的对象包括人或非人哺乳动物，优选地，为人、小鼠或大鼠。附图说明图1显示了NUT-中线癌的分子生物学机制，即BRD4与NUT蛋白融合，导致PID结构域丢失，无法激活转录。图2显示了放大化学发光亲和均相检测(ALPHA)技术测定本专利技术所述的8-羟基喹本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种8‑羟基喹啉类化合物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物中的用途，所述8‑羟基喹啉类化合物为具有如下结构的化合物：
【技术特征摘要】
1.一种8-羟基喹啉类化合物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物中的用途，所述8-羟基喹啉类化合物为具有如下结构的化合物：2.根据权利要求1所述的用途，所述与BRD4相关的疾病选自心脏衰竭、NUT-中线癌、急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和成神经细胞瘤。3.根据权利要求2所述的用途，所述心脏衰竭选自心脏肥大疾病和心肌细胞肥大疾病。4.一种体外抑制BRD4表达和/或活性的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗成，郑明月，谢轶谦，邢婧，张元元，蒋昊，王晨，陈凯先，蒋华良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31
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