一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在抗肝癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在抗肝癌药物中的应用，本发明专利技术的一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物，其化学结构式为：

Application of quinoline derivatives of N isoelectronic row of irises in anti hepatoma drugs

The invention discloses the application of a quinoline derivative of N-electron isobaric iritin in Anti-hepatocarcinoma drugs. The quinoline derivative of N-electron isobaric iritin has the chemical structure formula as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在抗肝癌药物中的应用
本专利技术涉及鸢尾黄素电子等排体，具体涉及一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在抗肝癌药物中的应用。
技术介绍
原发性肝癌(primaryhepaticcarcinoma，PHC)指发生于肝实质细胞或肝内胆管上皮细胞的癌症，是一种恶性程度高、进展快、预后差、生存期短的恶性肿瘤，存活率仅为3％～5％。在全球范围内，原发性肝癌的发病率和死亡率分别排列所有肿瘤的第7位和第3位。我国是肝癌的发病大国，发病率占全球的45％。近年，我国肝癌的发病率呈上升趋势，病死率也随之上升，占全国癌症死亡率的第三位。我国2010年全国普查人口为13.4亿人(台湾地区未包括)，据2003～2007年肝癌发病率和死亡率水平，估计我国每年肝癌发病36万人、死亡35万人。根据国家和广东省2015年的最新统计数据，广东是肝癌全球最高发地区之一，且呈现高危群体年轻化的倾向。原发性肝癌的病因至今尚不完全清楚，目前研究表明可能与病毒性肝炎、黄曲霉毒素、肝硬化、饮用水污染、遗传、肥胖、烟酒等因素有关。尤其是沿海地区气候炎热、潮湿，为致癌物黄曲霉素的滋生创造了条件，增加了患肝癌的风险。其次，一些农村居民喝沟塘水或受污染的水，也会增加患肝癌风险。对于东北来说，喝酒是导致肝癌的一个重要诱因，长期饮酒会使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生，导致肝硬化，最终转化为肝癌，而由肝硬化转化成肝癌的比例高达70％。近年，临床上治疗肝癌的方法除了传统上的根治性切除、肝移植、放疗化疗等，还有生物治疗与分子靶向药物治疗法。20世纪80年代，美国Olidham博士提出肿瘤的生物治疗新概念。它作为继原发性肝癌手术切除、放射治疗、化学治疗之后的第四大辅助治疗模式，通过调节机体自身的生物学反应，来增强机体对肿瘤的防御能力，从而抑制和(或)延缓肿瘤生长、提高生存率、降低复发率。已知肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和潜在的靶点。2007年，第一个靶向药物酪氨酸激酶抑制剂在晚期肝癌治疗上获得成功，肝癌的治疗进入靶向治疗新时代。因此，分子靶向药物治疗肝癌已逐渐引起重视,正在成为新的研究热点。近年来，一些分子靶向药物在肝癌治疗方面取得了一定的进展，如：表皮生长因子受体抑制药类：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼；多激酶抑制药类：索拉非尼、舒尼替尼；MEK/ERK类抑制药：A2D6244等。然而上述的分子靶向药物各自也有其局限性。目前，有必要从我国传统中药的角度着手研究，从民间常用于治疗肝病的中药材中开发一种适宜大规模推广的、惠及平民大众的、制作流程较易的、高效的、副作用小的、定向治疗肝癌的分子靶点新药物。小鼠的遗传物质和人非常相似，且构建小鼠模型成本较低、周期较短、基因修饰技术更容易实现，因此小鼠是可用于人类肝癌研究较好的模型动物[1]。构建可准确模拟人类肝癌症状、又易于获取、经济适用的小鼠模型不仅有助于深入探究肝癌发生和发病的分子机制，还可用于检测和评估新的肝癌治疗方法和手段，进而促进将实验室的肝癌研究成果转化到临床应用上的目标[2]。参考文献：[1]MouH，KennedyZ，AndersonDG，etal.PrecisioncancermousemodelsthroughgenomeeditingwithCRISPR-Cas9[J].GenomeMed.2015，7:53；[2]李顺，陈丽香，彭秀华，诸蒋鸣，周晓辉.小鼠肝癌模型研究进展[J].中国实验动物学报,2016,4,24(2):213-214。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述问题，提供一种药效显著，不易产生耐药性的一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在抗肝癌药物中的应用。为达到上述目的，本专利技术采用了下列技术方案：本专利技术的一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在抗肝癌药物中的应用。进一步地，所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物，其化学结构式为：更进一步地，所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过抑制RAF/MEK/ERK通路和JAK/STAT通路抑制肝癌细胞增殖；所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过抑制P13K/AKT/mTOR通路促进肝癌细胞凋亡；所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过上调抗细胞凋亡信号P53和抗细胞凋亡信号PTEN基因从而促进肝癌细胞凋亡。进一步地，所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过上调抗细胞凋亡信号p53的表达水平，提高ROS的生成，增加线粒体膜的通透性与引起内质网过度应激相结合从而诱导肝癌细胞凋亡；所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过调控新生血管异常增生通路的相关基因的表达防止肝癌细胞迁移。进一步地，所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过下调AKT、ERK、pERK的表达水平，从而抑制肝癌细胞的增殖；所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在治疗肝癌过程中提高肿瘤对药物的敏感性、降低耐药性。本专利技术的一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备抑制RAF/MEK/ERK通路、JAK/STAT通路和P13K/AKT/mTOR通路促进肝癌细胞凋亡并抑制肝癌的药物或者制剂中的应用。本专利技术的一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备下调抗细胞凋亡信号P53和PTEN基因从而促进肝癌细胞凋亡并抑制肝癌的药物或者制剂中的应用。本专利技术的一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备上调抗细胞凋亡信号p53，下调AKT、ERK、pERK的表达水平，提高ROS的生成，增加线粒体膜的通透性与引起内质网过度应激相结合从而诱导肝癌细胞凋亡并抑制肝癌的药物或者制剂中的应用。本专利技术的一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备调控新生血管异常增生通路的抑癌基因P53、ERK1/2基因、AKT基因的表达防止肝癌细胞迁移并抑制肝癌侵袭和转移药物或者制剂中的应用。本专利技术的一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备提高肝癌对药物的敏感性、降低肝癌耐药性的药物或者制剂中的应用。有益效果：本专利技术的抗肝癌药物治疗效果显著，不易产生耐药性和不良反应。在另一个方面，本专利技术提供了上述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物的产率更高的制备方法，包括如下步骤：(1)将1,3-二溴-2-甲氧基-5-硝基苯溶解于乙醇，然后加入Na2S2O4水溶液，于50～60℃下搅拌3～7小时，冷却至室温，用乙酸乙酯提纯，之后经洗涤、干燥，减压以去除乙酸乙酯，得到白色粉末状的3,5-二溴-4-甲氧基苯胺；(2)将3,5-二溴-4-甲氧基苯胺溶解于CH(OMe)3中，搅拌以去除过量的CH(OMe)3后，得到白色粉末状的(顺)-N-3,5-二溴-4-甲氧基苯基甲酰亚胺；(3)将(顺)-N-3,5-二溴-4-甲氧基苯基甲酰亚胺溶解于无水MeOH中，然后加入NaOMe并搅拌至均匀，再加入2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯以除去过量的MeOH，之后加水搅拌至均匀，减压过滤得到白色粉末状的(反)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯；(4)将(反)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯溶解于乙醇中，然后加入H2SO4，于50℃-70℃下搅拌4-10小时，冷却至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在抗肝癌药物中的应用。

【技术特征摘要】
2017.12.19 CN 20171061086001.一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在抗肝癌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物，其化学结构式为：3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过抑制RAF/MEK/ERK通路和JAK/STAT通路抑制肝癌细胞增殖；所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过抑制P13K/AKT/mTOR通路促进肝癌细胞凋亡；所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过上调抗细胞凋亡信号P53和抗细胞凋亡信号PTEN基因从而促进肝癌细胞凋亡。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过上调抗细胞凋亡信号p53的表达水平，提高ROS的生成，增加线粒体膜的通透性与引起内质网过度应激相结合从而诱导肝癌细胞凋亡；所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过调控新生血管异常增生通路的相关基因的表达防止肝癌细胞迁移。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物通过下调AKT、ERK、pERK的表达水平，从而抑制肝癌细胞的增殖；所述N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在治疗肝癌过程中提高肿瘤对药物的敏感性、降低耐药性。6.一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备抑制RAF/MEK/ERK通路、JAK/STAT通路和P13K/AKT/mTOR通路促进肝癌细胞凋亡并抑制肝癌的药物或者制剂中的应用。7.一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备下调抗细胞凋亡信号P53和PTEN基因从而促进肝癌细胞凋亡并抑制肝癌的药物或者制剂中的应用。8.一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备上调抗细胞凋亡信号p53，下调AKT、ERK、pERK的表达水平，提高ROS的生成，增加线粒体膜的通透性与引起内质网过度应激相结合从而诱导肝癌细胞凋亡并抑制肝癌的药物或者制剂中的应用。9.一种N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物在制备调控新生血管异常增生通路的抑癌基因P53、ERK1/2基因、AKT基因的表达防止...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈鲲，马咏诗，黎裕麟，马祥，樊静，张继匀，刘琼玉，胡佳钦，徐丹，朱海亮，
申请(专利权)人：广州大学，
类型：发明
国别省市：广东,44