使用 N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺,(2S)-羟基丁二酸盐治疗肾细胞癌的方法技术

本公开涉及一种使用激酶抑制剂即CABOMETYX治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌(RCC)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，(2S)-羟基丁二酸盐治疗肾细胞癌的方法相关申请本申请要求2016年4月15日提交的美国申请序列号62/323,536、2016年4月15日提交的美国申请序列号62/323,548、2016年4月15日提交的美国申请序列号62/323,556、2016年4月18日提交的美国申请序列号62/324,157、2016年4月18日提交的美国申请序列号62/324,158、2016年4月18日提交的美国申请序列号62/324,176、2016年5月18日提交的美国申请序列号62/338,154、2016年5月18日提交的美国申请序列号62/338,195、2016年5月18日提交的美国申请序列号62/338,240、2016年5月18日提交的美国申请序列号62/338,267、2016年6月3日提交的美国申请序列号62/345,652、2016年9月27日提交的美国申请序列号62/400,481、2017年2月10日提交的美国申请序列号62/457,471、2017年2月10日提交的美国申请序列号62/457,613和2017年2月10日提交的美国申请序列号62/457,671的优先权。上述申请的全部内容以引用的方式并入本文。
本公开涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的肾细胞癌(RCC)的方法。该方法利用激酶抑制剂卡博替尼。
技术介绍
对肾细胞癌(RCC)的分子病理学的理解的进展已导致开发出靶向血管内皮生长受体(VEGFR)和mTOR信号传导途径的药剂。晚期RCC患者的常用一线疗法是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼和帕唑帕尼。二线疗法包括VEGFRTKI阿西替尼和索拉非尼、mTOR抑制剂依维莫司和程序性细胞死亡受体1(PD-1)检查点抑制剂纳武单抗。MotzerRJ，JonaschE，AgarwalN等人，Kidneycancer，第3版.2015.JNatlComprCancNetw2015；13：151-9。PowlesT，StaehlerM，LjungbergB等人，UpdatedEAUGuidelinesforClearCellRenalCancerPatientsWhoFailVEGFTargetedTherapy.EurUrol2016；69：4-6。MotzerRJ，EscudierB，McDermottDF等人，NivolumabversusEverolimusinAdvancedRenal-CellCarcinoma.NEnglJMed2015；373：1803-13。尽管有很多可用疗法，但是很少疗法显示出存活益处，并且在随机分组3期试验中，与先前治疗的RCC患者的标准疗法相比，没有药剂展示出全部三个功效终点，即无进展存活期(PFS)、客观响应率和总体存活期的改善。因此，仍然需要用于治疗肾细胞癌的改进疗法，特别是在肾细胞癌的治疗中实现三个功效终点，即无进展存活期(PFS)、客观响应率和总体存活期的改善的疗法。
技术实现思路
本专利技术满足这些和其他需要，本专利技术涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌(RCC)的方法。所述方法利用卡博替尼。本专利技术还涉及使用卡博替尼治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌(RCC)。本专利技术还涉及使用卡博替尼来制造治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌(RCC)的药物。本文公开的方法和相关用途利用卡博替尼，卡博替尼是酪氨酸激酶(包括MET、VEGF受体和AXL)的口服抑制剂。卡博替尼具有以下描述的结构。在优选的实施方案中，施用卡博替尼的(S)-苹果酸盐。卡博替尼(S)-苹果酸盐在化学上被描述为N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，(2S)-羟基丁二酸盐。分子式为C28H24FN3O5·C4H6O5，其苹果酸盐的分子量为635.6道尔顿。卡博替尼(S)-苹果酸盐的化学结构如下文所述。卡博替尼胶囊制剂已被批准用于治疗甲状腺髓样癌。在优选的实施方案中，卡博替尼以施用，它是卡博替尼的(S)-苹果酸盐的片剂制剂。按照单次140mg剂量，与胶囊制剂相比，片剂制剂实现了Cmax增加19％。观察到卡博替尼片剂和胶囊制剂之间的AUC差异小于10％。重要的是，是显示出治疗已接受前期抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌(RCC)的晚期临床试验的全部三个功效终点，即无进展存活期(PFS)、客观响应率和总体存活期的改善的第一药剂，如2016年4月15日提交的USSN62/323,536所述，该专利的全部内容以引用的方式并入本文。因此，在一个方面，本专利技术涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的具有或不具有骨转移的晚期肾细胞癌的方法，包括将一定量的卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(PFS)以及总体存活期(OS)和客观响应率(ORR)中的一者或二者延长。在此方面和其他方面的优选实施方案中，卡博替尼以卡博替尼(S)-苹果酸盐施用。在另一个方面，本专利技术涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的已转移至骨的肾细胞癌的方法，包括将一定量的卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(PFS)以及总体存活期(OS)和客观响应率(ORR)中的一者或二者延长。在此方面和其他方面的优选实施方案中，卡博替尼以卡博替尼(S)-苹果酸盐施用。在另一个方面，本专利技术涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种或多种效果的量的卡博替尼(S)-苹果酸盐施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为大约3.2至3.8小时；以及Cmax为310至350ng/mL，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长。在另一个方面，本专利技术涉及治疗已接受前期依维莫司疗法的需要这种治疗的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种或五种效果的量的卡博替尼(S)-苹果酸盐游离碱当量(FBE)施用于患者：Cmax为30至500ng/mL；AUC0-24为500至5200ng*h/mL；AUC0-t为4500至42,000ng*h/mL；AUC0-∞为5000至45,000ng*h/mL；终末半衰期为90至165h；其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(S)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；并且其中：与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的具有或不具有骨转移的晚期肾细胞癌的方法，所述方法包括将一定量的卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于所述患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(PFS)以及总体存活期(OS)和客观响应率(ORR)中的一者或二者延长，其中所述前期抗血管生成疗法选自由以下组成的组：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素‑α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、AMP‑514和阿特珠单抗。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.15 US 62/323,536;2016.04.15 US 62/323,556;1.一种治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的具有或不具有骨转移的晚期肾细胞癌的方法，所述方法包括将一定量的卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于所述患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(PFS)以及总体存活期(OS)和客观响应率(ORR)中的一者或二者延长，其中所述前期抗血管生成疗法选自由以下组成的组：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素-α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、AMP-514和阿特珠单抗。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述卡博替尼以卡博替尼(S)-苹果酸盐施用。3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，卡博替尼(S)-苹果酸盐以足以实现给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为大约2至5小时；并且Cmax为200至500ng/mL的量施用。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法选自由以下组成的组：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、纳武单抗、AMP-514和阿特珠单抗。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是依维莫司。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(S)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁以及薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：30-32重量％的卡博替尼，(S)-苹果酸盐；38-40重量％的微晶纤维素；18-22重量％的乳糖；2-4重量％的羟丙基纤维素；4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；0.5-1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(S)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自由以下组成的组：*游离碱当量(FBE)11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐每日施用一次。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中每日施用一次的卡博替尼的量为60mg。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐的量足以实现给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为3.2至3.8小时；并且平均Cmax为310至350ng/mL。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的总体存活期延长。15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的客观响应率延长。16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的总体存活期和客观响应率二者延长。17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐的量足以实现选自由以下组成的组的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效应：给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为2至5小时；Cmax为200至500ng/mL；AUC0-24为2500至5200ng*h/mL；AUC0-t为18,000至42,000ng*h/mL；AUC0-∞为19,000至45,000ng*h/mL；口腔体积分布(Vz/F)为100至600L；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(CL/F)为0.7至3.9L/h；其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(S)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。18.根据权利要求17所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼。19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以足以实现选自由以下组成的组的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效应的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为2至5小时；Cmax为200至500ng/mL；AUC0-24为2500至5200ng*h/mL；AUC0-t为18,000至42,000ng*h/mL；AUC0-∞为19,000至45,000ng*h/mL；口腔体积分布(Vz/F)为100至600L；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(CL/F)为0.7至3.9L/h20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以足以实现选自由以下组成的组的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效应的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为2.5至4.5小时；Cmax为250至450ng/mL；AUC0-24为3000至4700ng*h/mL；AUC0-t为23,000至37,000ng*h/mL；AUC0-∞为24,000至40,000ng*h/mL；口腔体积分布(Vz/F)为150至550L；终末半衰期为100至125h；并且稳态清除率(CL/F)为1.2至3.2L/h。21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以足以实现选自由以下组成的组的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效应的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为3至4小时；Cmax为300至400ng/mL；AUC0-24为3500至4200ng*h/mL；AUC0-t为28,000至32,000ng*h/mL；AUC0-∞为29,000至35,000ng*h/mL；口腔体积分布(Vz/F)为200至500L；终末半衰期为110至115h；并且稳态清除率(CL/F)为1.2至3.222.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以足以实现选自由以下组成的组的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效应的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为3.2至3.8小时；Cmax为310至350ng/mL；AUC0-24为3700至4000ng*h/mL；AUC0-t为29,000至30,000ng*h/mL；AUC0-∞为30,000至33,000ng*h/mL；口腔体积分布(Vz/F)为300至400L；终末半衰期为110至114h；并且稳态清除率(CL/F)为2至3。23.一种治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，所述方法包括将卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于所述患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者的所述中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长，其中所述前期抗血管生成疗法选自由以下组成的组：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素-α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、AMP-514和阿特珠单抗。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述卡博替尼以卡博替尼(S)-苹果酸盐施用。25.根据权利要求23-24中任一项所述的方法，其中与已接受阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、纳武单抗、AMP-514和阿特珠单抗作为所述前期抗血管生成疗法的患者相比，服用卡博替尼(S)-苹果酸盐的患者的所述总体存活期延长。26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，服用卡博替尼(S)-苹果酸盐的患者的所述总体存活期延长。27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述患者选自由以下组成的组：在纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)风险组具有高、中和低预后的患者、具有骨转移的患者、具有内脏转移的患者以及具有内脏和骨转移的患者。28.根据权利要求23-27中任一项所述的方法，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(PFS)和客观响应率中的一者或二者也延长。29.根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以足以实现给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为3.2至3.8小时；并且平均Cmax为310至350ng/mL的量施用；其中：与已接受前期抗血管生成疗法的患者的所述中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长；并且其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(PFS)和客观响应率中的一者或二者也延长。30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法选自由以下组成的组：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼和依维莫司。31.根据权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是依维莫司。32.根据中权利要求23-31任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(S)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁以及薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。33.根据权利要求23-32中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：30-32重量％的卡博替尼，(S)-苹果酸盐；38-40重量％的微晶纤维素；18-22重量％的乳糖；2-4重量％的羟丙基纤维素；4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；0.5-1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。34.根据权利要求23-33中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(S)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。35.根据权利要求23-34中任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼。36.根据权利要求23-35中任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自由以下组成的组：*游离碱当量(FBE)37.根据权利要求23-36中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(S)-苹果酸盐每日施用一次。38.根据权利要求23-37中任一项所述的方法，其中每日施用一次的卡博替尼的量为60mg。39.根据权利要求23-38中任一项所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐的量足以实现给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为3.2至3.8小时并且平均Cmax为310至350ng/mL。40.根据权利要求23-39中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者的所述中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的无进展存活期延长。41.根据权利要求23-40中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者的所述中位数总体存活期相比，患者的所述总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，所述客观响应率延长。42.根据权利要求23-41中任一项所述的方法，其中与依维莫司相比，患者的所述总体存活期延长，并且与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(PFS)和客观响应率二者也延长。43.一种治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的肾细胞癌的方法，其包括将足以实现选自由以下组成的组的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效应的量的卡博替尼(S)-苹果酸盐施用于所述患者：给药后达到峰值血浆浓度(Tmax)的中位数时间为2至5小时；Cmax为200至500ng/mL；AUC0-24为2500至5200ng*h/mL；AUC0-t为18,000至42,000ng*h/mL；AUC0-∞为19,000至45,000ng*h/mL；口腔体积分布(Vz/F)为100至600L；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(CL/F)为0.7至3.9L/h；其中：卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(S)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。44.根据权利要求43所述的方法，其中卡博替尼(S)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·T·阿夫塔布，G·施瓦布，C·海塞尔，C·谢佛德，S·莱西，D·迈尔斯，A·阿罗约，M·迪恩，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US