使用了乐伐替尼和依维莫司的肾细胞癌治疗制造技术

提供了用乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合对肾细胞癌进行治疗的方法和组合物。还提供了在出现不良事件时特别有用的剂量和剂量调整。

Renal cell carcinoma treated with levotinib and everolimus

Methods and compositions for the treatment of renal cell carcinoma with levotinib or its pharmaceutically acceptable combination of salt and ivermus are provided. Dose and dose adjustments that are particularly useful in the event of adverse events are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用了乐伐替尼和依维莫司的肾细胞癌治疗
一般而言，本申请涉及治疗肾细胞癌的方法。
技术介绍
肾癌占全球所有癌症的约3％，对男性和女性而言均为最常见的10种癌症之一。总体而言，患肾癌的终身风险约为1.6％，男性的风险高于女性。美国癌症协会估计，2016年美国将诊断出约62,700例肾癌新发病例(男性39,650例，女性23,050例)，以及有约14,240例死亡(男性9,240例，女性5,000例)。肾细胞癌(RCC)平均占成人发生的所有肾脏恶性肿瘤的90％以上。RCC起源于肾小管的上皮；具体而言，它起源于近端肾小管上皮的肾皮质。RCC的性别偏好比(男性比女性)为1.6∶1，最常见于40-70岁的人群。北欧裔和北美人群的RCC发病率高于亚裔或非裔。大约40％的RCC患者因病情进展而死亡，使这种癌症成为最致命的恶性肿瘤之一。因此，非常需要针对这种癌症的新治疗方案。专利技术概述本公开部分涉及用乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合对患有RCC的受试者进行治疗的方法，其中，联合治疗中的一种或两种组分的剂量应被治疗的受试者中一种或多种不良事件的出现而调整。在第一方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法。该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在某些实施方案中，人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在其他实施方案中，在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第一剂量方案(即，不降低第一剂量方案的剂量)。如本公开全文中所使用的，包含特定剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案意指乐伐替尼或其药学上可接受的盐以特定剂量存在于剂量方案中。尽管这样的剂量方案可以含有其他组分，但乐伐替尼或其药学上可接受的盐仅以所列的特定剂量存在。类似地，如本申请全文中所使用的，包含特定剂量的依维莫司的剂量方案意指依维莫司以特定剂量存在于剂量方案中。尽管这样的剂量方案可以含有其他组分，但依维莫司仅以所列的特定剂量存在。通篇使用的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，18mg、14mg、10mg、8mg或6mg)或依维莫司(例如，5mg或2.5mg)的剂量分别指游离形式的乐伐替尼或依维莫司的剂量。在第二方面，本公开提供一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在实施该方法时，人受试者在用第一剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。因此，该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些实施方案中，人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在其他实施方案中，在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第二剂量方案(即，不降低在第二剂量方案中给予的剂量)。在第三方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些实施方案中，在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在其他实施方案中，在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第三剂量方案(即，不降低在第三剂量方案中给予的剂量)。在第四方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在某些实施方案中，在用第四剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第四剂量方案治疗期间发展出第四持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括停止向人受试者给予第四剂量方案。在其他实施方案中，在用第四剂量方案治疗之后或治疗期间内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗肾细胞癌的方法，所述方法包括：向患有肾细胞癌的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案，其中，人受试者在用第一剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，并且该方法还包括：(a)在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中，人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；(b)在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和(c)在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.15 JP 2016-081787;2016.04.15 US 62/322,9161.一种治疗肾细胞癌的方法，所述方法包括：向患有肾细胞癌的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案，其中，人受试者在用第一剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，并且该方法还包括：(a)在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中，人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；(b)在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和(c)在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。2.权利要求1的方法，其中：第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；并且第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始。3.权利要求1的方法，其中在终止给予在所述不良反应或实验室异常发作时给予的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。4.权利要求2的方法，其中在开始给予在所述不良反应或实验室异常消退至0～1级或基线后进行的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常是相同的。6.权利要求1至4中任一项的方法，其中第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常不同。7.权利要求1至6中任一项的方法，其中2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级高血压、2级高血压、3级心功能不全、2级心功能不全、3级动脉血栓栓塞事件、2级动脉血栓栓塞事件、3级蛋白尿、2级蛋白尿、3级肾功能衰竭或损伤、2级肾功能衰竭或损伤、3级腹泻、2级腹泻、3级胃肠穿孔或瘘管、2级胃肠穿孔或瘘管、3级呕吐、2级呕吐、3级食欲减退、2级食欲减退、3级疲劳、2级疲劳、3级恶心、2级恶心、3级咳嗽、2级咳嗽、3级体重下降、2级体重下降、3级脱水、2级脱水、3级血小板减少、2级血小板减少、3级贫血、2级贫血、3级急性肾功能衰竭、2级急性肾功能衰竭、3级QT/QTc间期延长、2级QT/QTc间期延长、3级可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)、2级RPLS、3级出血事件、2级出血事件、3级甲状腺功能亢进和2级甲状腺功能亢进。8.权利要求7的方法，其中2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级腹泻、2级腹泻、3级呕吐、2级呕吐、3级恶心、2级恶心、3级蛋白尿和2级蛋白尿。9.权利要求1至8中任一项的方法，其中4级实验室异常选自由以下组成的组：4级天冬氨酸氨基转移酶增高、4级丙氨酸氨基转移酶增高、4级碱性磷酸酶增高、4级高钾血症、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低钙血症、4级低磷血症、4级高血糖、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增高、4级脂肪酶增高、4级血红蛋白降低、4级血小板计数降低和4级淋巴细胞计数降低。10.权利要求1至9中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者直到与给予依维莫司相关的不良反应或毒性消退时才开始。11.权利要求1至10中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/天的依维莫司。12.权利要求1至10中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。13.权利要求1至12中任一项的方法，其中将乐伐替尼或其药学上可接受的盐配制成胶囊。14.权利要求1至13中任一项的方法，其中将依维莫司配制成片剂。15.权利要求1至14中任一项的方法，其中将乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司口服给予人受试者。16.权利要求1至15中任一项的方法，其中人受试者已经接受了先前的血管内皮生长因子(VEGF)靶向疗法。17.权利要求1至16中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司每天给药一次。18.权利要求1至16中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司每天给药一次，持续至少28周、至少56周、至少84周、至少112周、至少140周或至少168周。19.权利要求1至18中任一项的方法，其中肾细胞癌是不可切除的晚期肾细胞癌。20.权利要求1至18中任一项的方法，其中肾细胞癌是转移性肾细胞癌。21.权利要求1至18中任一项的方法，其中肾细胞癌是晚期肾细胞癌。22.权利要求1至21中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。23.权利要求1至22中任一项的方法，其中人受试者具有差的MSKCC风险评分。24.一种治疗肾细胞癌的方法，该方法包括向患有肾细胞癌和严重肾损伤或严重肝损伤的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为2.5mg/天的依维莫司的第一剂量方案，其中，人受试者在用第一剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，并且，该方法还包括：(a)在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；(b)在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和(c)在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为6mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。25.权利要求24的方法，其中人受试者患有严重的肾损伤并且具有通过Cockroft-Gault方程算出的小于30mL/分钟的肌酐清除率[CLcr]。26.权利要求24的方法，其中人受试者患有严重的肝损伤并且患有划分为Child-PughC级的肝脏疾病。27.权利要求24至26中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。28.权利要求24至26中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。29.一种治疗肾细胞癌的方法，该方法包括向患有肾细胞癌的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案，其中，人受试者在用第一剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，并且该方法还包括：(a)在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；(b)在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和(c)在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。30.权利要求29的方法，其中：第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；并且第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始。31.权利要求29的方法，其中：第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始；第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始；并且第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始。32.权利要求29的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·克雷默，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP