药物组合物及其治疗自身免疫疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物，其包含式I：氨基酸序列‑(L)n‑DMARD，其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE‑NH2(SEQ ID NO:1)，DMARD是缓解疾病的抗风湿剂，L是连接基单元；‑是共价键且n是0或1，以及涉及使用所述化合物治疗自身免疫疾病的方法。在优选的实施方案中，DMARD选自氯喹和羟氯喹。

Pharmaceutical compositions and their use in the treatment of autoimmune diseases

The present invention relates to compounds, including formula I: amino acid sequence (L)n_DMARD, in which the amino acid sequence includes QKRAAYDQYGHAAFE NH2 (SEQ ID NO:1), DMARD is an anti-rheumatic agent for disease alleviation, L is a connecting unit, is a covalent bond and N is 0 or 1, and a method for treating autoimmune diseases using the compound. In the preferred implementation scheme, DMARD is selected from chloroquine and hydroxychloroquine.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物及其治疗自身免疫疾病的用途
本专利技术涉及用于治疗自身免疫疾病的化合物和方法，特别是用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、银屑病、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和/或克罗恩病。专利技术背景以下对专利技术背景的讨论意在促进对本专利技术的理解。然而，应当理解的是，该讨论不是确认或承认所提及的任何材料在本申请的优先权日在任何管辖内是公布的、已知的或是公知常识的一部分。自身免疫是免疫系统的细胞(淋巴细胞)或产物(抗体)与身体自身组织的成分反应，导致体内明显的病理。自身免疫可根据攻击的靶标产生多种临床病状，其共同特征包括自身反应性T细胞和B细胞的扩增、自身抗体的产生和组织损伤。人类中诱导自身免疫的机制是多样的、复杂的并且仍然了解很少。事实上，自身免疫最令人困惑和挑战的方面是确定有助于应答启动的根本原因。虽然许多内在因素(包括年龄、性别和遗传)有助于自身免疫，但据信外在因素(诸如药物、化学物质、微生物和/或环境)可能引发自身免疫应答的启动。自身免疫疾病是65岁以下女性死亡的十大主要原因之一。迄今为止，有多达80种类型的自身免疫疾病。根据美国自身免疫相关疾病协会(AARDA)，自身免疫疾病每年直接造成超过1000亿美元的医疗费用。由于这些原因，用于治疗或减轻自身免疫相关疾病的新治疗化合物和方法的开发持续受到医学研究者和医生的极大兴趣。人类中诱导免疫耐受的机制是多样的、复杂的并且仍然了解很少。因此，寻求用各种耐受原的人类自身免疫的新疗法，但尚未充分开发。自身免疫疾病的非限制性实例是类风湿关节炎(RA)。RA是慢性自身免疫疾病，导致关节和周围组织的炎症。该疾病的特征在于关节炎症和疼痛并且通常以对称的方式影响关节。滑膜关节是主要受攻击的区域，产生滑膜的炎症反应、滑膜细胞的增生和过多的滑液。RA的病因不明，该疾病无法治愈。有一些针对特定生物靶标的治疗，诸如细胞因子和细胞因子受体，其改善了许多患者的护理，但仍有无应答者。因此，仍然需要替代的或改进的治疗。免疫耐受概念临床相关转化为RA治疗的主要挑战是对导致人类免疫耐受的机制的不完全了解。这些机制是复杂的多样的，且在动物模型中不能完全再现，因此需要在人类中进行专门研究。需要替代治疗来改善上述问题中的至少一个。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供药物组合物和使用其治疗自身免疫相关疾病的方法。因此，本专利技术的一方面提供治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病的方法，其包括向个体给药治疗有效量的药物组合物，药物组合物包含具有以下通式I的化合物：氨基酸序列-(L)n-DMARD和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQIDNO:1)，L是连接基单元，DMARD是缓解疾病的抗风湿剂，-是共价键且n是0或1。本专利技术的另一方面提供具有式I的化合物：氨基酸序列-(L)n-DMARD其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQIDNO:1)，L是连接基单元，DMARD是缓解疾病的抗风湿剂，-是共价键且n是0或1。本专利技术的另一方面提供具有式I的化合物，其用作药物，以及包含所述化合物的药物组合物。本专利技术的另一方面提供具有式I的化合物，其用于治疗自身免疫相关疾病。本专利技术的另一方面提供药物组合物，其包含具有式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中所述组合物意在用于治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病。根据本专利技术的另一方面，提供具有式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体在制备用于治疗自身免疫相关疾病的药物中的用途。通过结合附图阅读以下本专利技术具体实施方案的描述，本专利技术的其它方面对于本领域普通技术人员会变得显而易见。附图简述现在会参考以下附图仅以实例的方式描述本专利技术。在一些以下附图中描绘的实验结果显示SEQIDNO:1和抗风湿剂之间产生的协同效应。图1显示制备化合物II的合成路线。图2A显示制备化合物III至V的一般合成路线。图2B显示制备化合物VI至VIII的一般合成路线。1:1,4-苯二甲醇；CDI:羰基二咪唑(Cas编号：530-62-1)；2:1H-咪唑-1-羧酸1,4-亚苯基双(亚甲基)酯(Cas编号：107845-94-3)3:4-((((2-((4-((7-氯喹林-4-基)氨基)戊基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)苄基1H-咪唑-1-羧酸酯。图3.根据临床应答，效应T细胞和调节性T细胞功能不同：a.在试验开始(T0)和研究结束(Tend)时通过FACS比较SEQIDNO.1临床应答者和安慰剂临床无应答者中效应T细胞(Teff)(CD4+CD127+)的PD-1的表达。b.对FACS分选的Teff分析IL-17和RORC。用IL-17A细胞内染色Teff，并通过FACS分析。c.通过FACS在SEQIDNO.1治疗的临床应答者中测定调节性T细胞(Treg)(CD4+CD25++CD127-)频率(PBMC的百分数％)。在T0和Tend时，临床应答者的PBMC中的Treg频率没有差异(T0对Tend，7.773+/-1.432对7.610+/-1.519，n＝4，t-检验p0.8537)。值是平均值和标准误差。d.SEQIDNO.1治疗的临床应答者中的Treg功能性(在Tend时测量为Teff增殖的抑制％(y轴))显著高于安慰剂临床无应答者中的(安慰剂临床无应答者对SEQIDNO.1临床应答者，-76.21+/-3.665对8.443+/-4.677，n＝2对3，t-检验p0.0010)。值是平均值和标准误差。图4.临床应答者中与免疫调节有关的基因的表达：与安慰剂临床无应答者(浅灰色柱)相比，临床应答者(用式I化合物治疗)中调节分子的基因表达显著更高。图5.PD-1积极有助于Treg功能：a.通过CFSE稀释测定Treg抑制Teff增殖的能力。描绘了代表性临床应答者。根据表中所示的表型通过FACS分选Treg细胞，并在10mg/ml的SEQIDNO.1存在下与Teff一起孵育。b.在与10mg/ml的SEQIDNO.1一起孵育后，在Tend时临床应答者的Treg细胞上的PD-1的表达与T0时相比显著增加(分别地，总Treg的41％对13.3％为PD-1+，T(x)＝14.6，p<0.01)。c.在与10mg/ml的SEQIDNO.1一起孵育后，代表性临床无应答者的Treg(CD4+CD25++CD127-)细胞上的PD-1的表达在T0(15.5％)和Tend(12.7％)之间无差异(T(x)＝0，p＝0.5)。曲线下面的白色区域线描绘T0，灰色区域描绘Tend。T(x)＝概率划分(probabilitybinning)。％PD-1+Tred表示为总Treg群(两个组中的图)的百分比。d.在用抗-PD1抗体处理后与未处理的培养物相比，PD+Treg(CD4+CD25++CD127-PD1+)细胞上磷酸化STAT5(pSTAT5)的表达显著减少(抗-PD1处理中12％pSTAT5染色对未处理的培养物中38.9％染色，T(x)＝46.5，p<0.01)。在存在或不存在抗-PD1抗体的情况下，与Teff和APC一起孵育5天后，通过FACS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含具有以下通式I的化合物：氨基酸序列‑(L)n‑DMARD其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE‑NH2(SEQ ID NO:1)，DMARD是缓解疾病的抗风湿剂，L是连接基单元，‑是共价键且n是0或1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.18 US 62/338,3191.治疗有需要的个体的自身免疫相关疾病的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含具有以下通式I的化合物：氨基酸序列-(L)n-DMARD其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQIDNO:1)，DMARD是缓解疾病的抗风湿剂，L是连接基单元，-是共价键且n是0或1。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含具有式I的化合物的药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的载体。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述缓解疾病的抗风湿剂包含具有以下结构(A)的喹啉衍生物：4.根据权利要求3所述的方法，其中所述喹啉衍生物包含具有以下结构(B)的氯喹衍生物：其中R选自羟基、氯、溴、碘、羧酸酯和醛。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述氯喹衍生物是羟氯喹。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述连接基是可水解的连接基。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述可水解的连接基包含可水解部分。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述可水解部分包含具有以下结构的羰基官能团：9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述可水解的连接基还包含至少一种π-电子共轭体系。10.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述可水解的连接基还包含至少一个任选取代的芳族环或杂芳族环。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述芳族环是5-、6-或7-元环。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述杂芳族环是5-、6-或7-元环。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式I化合物选自：14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中式I化合物选自：其中n＝1至10，其中n＝1至10；和其中n＝1至10。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述自身免疫相关疾病选自银屑病、银屑病关节炎、狼疮、幼年型类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病和克罗恩病。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述自身免疫相关疾病是类风湿关节炎(RA)。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药途径包括口服给药。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药途径包括肠胃外给药。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述具有式I的化合物的所述治疗有效量为约1mg至100mg。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物每天给药至少一次。23.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述化合物每天给药至少两次。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在向所述个体给药治疗有效量的药物组合物之前在采集自所述个体的样品中测量细胞表达谱，并在向所述个体给药治疗有效量的药物组合物之后在采集自所述个体的第二样品中测量第二细胞表达谱；其中PD-1、PD-L1、CTLA-4或Foxp3中任一个的表达增加表明所述个体对所述治疗有应答。25.具有式I的化合物：氨基酸序列-(L)n-DMARD其中所述氨基酸序列包含QKRAAYDQYGHAAFE-NH2(SEQIDNO:1)，DMARD是缓解疾病的抗风湿剂，L是连接基单元，-是共价键且n是0或1。26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述缓解疾病的抗风湿剂包含具有以下结构(A)的喹啉衍生物：27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述喹啉衍生物包含具有以下结构(B)的氯喹衍生物：其中R选自羟基、氯、溴、碘、羧酸酯和醛。28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述氯喹衍生物是羟氯喹。29.根据权利要求25至28中任一项所述的化合物，其中所述连接基是可水解的连接基。30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述可水解的连接基包含可水解部分。31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述可水解部分包含具有以下结构的羰基官能团：32.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物，其中所述可水解的连接基还包含至少一个共轭体系。33.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物，其中所述可水解的连接基还包含至少一个任选取代的芳族环或杂芳族环。34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述芳族环是5-、6-或7-元环。35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述杂芳族环是5-、6-或7-元环。36.根据权利要求25至35中任一项所述的化合物，其中式I化合物选自：37.根据权利要求25至32中任一项所述的化合物，其中式I化合物选自：其中n＝1至10，其中n＝1至10；和其中n＝1至10。38.根据权利要求25-37所述的化合物，其中所述化合物意在用作药物。39.根据权利要求25-37所述的化合物，其用于治疗自身免疫相关疾病。40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述自身免疫相关疾病选自银屑病、银屑病关节炎、狼疮、幼年型类风湿关...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·阿尔巴尼，
申请(专利权)人：新加坡健康服务有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG