本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种由治疗有效量的氯喹和靶向共输送纳米复合物组成的药物组合物的应用。本发明专利技术的药物组合物作为联合制剂供同时、分开或顺序使用用于治疗肿瘤。经体内实验和体外实验，结果显示，能够获得优于两种药物单独使用的药效。本发明专利技术的药物组合物可用于制备治疗肿瘤的药物，有效地提高了药物的生物利用度，提升其临床应用价值。
Application of a compound of chloroquine and target co transport Nanocomposites
The invention belongs to the field of biomedicine technology, and in particular relates to an application of a pharmaceutical composition consisting of an effective amount of chloroquine and a targeted nanocomposite. The pharmaceutical composition of the present invention is used as a joint preparation for simultaneous, separate, or sequential use for the treatment of tumors. In vivo and in vitro experiments, the results showed that the efficacy of the two drugs was better than that of the drugs used alone. The pharmaceutical composition of the invention can be used in the preparation of drugs for the treatment of tumor, effectively improving the bioavailability of the drug and improving the clinical application value of the drug.
【技术实现步骤摘要】
一种氯喹和靶向共输送纳米复合物的组合物的应用
本专利技术属于生物医药
，涉及一种氯喹促进血管正常化增加靶向共输送纳米复合物输送以获得更佳抗癌疗效的应用。
技术介绍
肿瘤血管能为肿瘤组织提供营养，运走代谢产物，实体肿瘤的生长和转移依赖新生血管的生成。目前，临床上使用的抗肿瘤血管生成药物，如血管内皮生长因子（vescularendothelialgrotherfactor，VEGF）特异性阻断剂贝伐单抗和酪氨酸激酶受体抑制剂索拉非尼等，就是通过抑制肿瘤组织血管的新生以及摧毁已经存在的血管，从而使肿瘤组织处于无血管、无营养的状态（虞永峰，庄兰妹，陆舜.抗肿瘤血管生成：肺癌治疗新希望——2006年ASCO新进展[J].肿瘤，2006,(7):592-595）。诸多临床研究显示，这些药物均有一定的抗肿瘤疗效，且可以延长患者的生存时间。但不幸的是，近年来许多临床前和临床研究发现，抗肿瘤血管生成治疗（如VEGF特异性抗体贝伐单抗）仅有短暂和轻微的治疗效果，长期使用会出现耐药性，甚至在使用抗血管疗法数月后，患者的病情会出现复发的现象（VanCutsemE,LambrechtsD,PrenenH,JainRK,CarmelietP.Lessonsfromtheadjuvantbevacizumabtrialoncoloncancer:whatnextJournalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology.2011;29:1-4）。究其原因可能在于肿瘤组织内的血管结构和功能与正常血管有很大的差异。若使用这些抗血管生成药物则会加重肿瘤血管的异常，减少氧的供给，产生缺氧和酸性微环境，使肿瘤细胞更具侵袭性和转移性。这种血管的异常还能够阻断药物与氧气的递送，降低化疗和放疗的抗肿瘤效果，导致癌症患者的病情复发，产生恶性循环（CrawfordY,FerraraN.VEGFinhibition:insightsfrompreclinicalandclinicalstudies.Cellandtissueresearch.2009;335:261-9）。针对临床上出现的这些问题，Jain提出了肿瘤血管正常化理论。合理地运用抗血管生成药物，使肿瘤血管趋于正常，更有效地输送化疗药物和氧气到肿瘤部位，从而增强化疗和放疗的治疗效果。氯喹（chloroquine）是一种人工合成含有4-氨基喹啉环结构的化合物，其结构如下：。作为传统的老药，不仅用于抗疟疾治疗，还用于类风湿关节炎、红斑狼疮等疾病的治疗（SolomonVR,LeeH.Chloroquineanditsanalogs:anewpromiseofanolddrugforeffectiveandsafecancertherapies.Europeanjournalofpharmacology.2009;625:220-33）。研究发现，氯喹具有抗肿瘤活性，可以通过抑制自噬，诱导凋亡以及抑制细胞增殖（FanC,WangW,ZhaoB,ZhangS,MiaoJ.ChloroquineinhibitscellgrowthandinducescelldeathinA549lungcancercells.Bioorganic&medicinalchemistry.2006;14:3218-22）。最近有报道称，氯喹可通过不依赖于自噬的作用导致肿瘤血管结构和功能正常化，改善肿瘤所处的微环境，增加化疗药物的渗透。氯喹兼具抑制自噬和促进血管正常化的作用，为肿瘤抗血管治疗提供新方向（MaesH,KuchnioA,PericA,MoensS,NysK,DeBockK,etal.Tumorvesselnormalizationbychloroquineindependentofautophagy.Cancercell.2014;26:190-206）。靶向共输送纳米复合物，相对于一般的化疗药物有显著的靶向治疗作用，通过共输送多种药物，起到联合治疗目的。目前有很多联合氯喹和抗癌药物增加疗效的方法如一种氯喹和长春新碱的组合（CN104906099A）、包含羟基氯喹的用于抗癌治疗的局部投药用注射剂组合物（CN102481253A）等都被开发出来。但还没有通过联合氯喹促血管正常化增加靶向共输送纳米载药复合物输送的应用。为了克服现有技术的不足，本专利技术通过利用氯喹的促进血管正常化的作用，提高靶向共输送纳米复合物输送。提升其临床应用价值。检索国内外相关文献和专利结果表明：尚未见报道关于通过联合氯喹促血管正常化增加靶向共输送纳米复合物输送的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种通过联合氯喹促血管正常化作用，改善肿瘤血管微环境，增加靶向共输送纳米复合物的输送。从而有效地提高了药物的生物利用度，提升其临床应用价值。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种氯喹和靶向共输送纳米复合物的组合物的应用，其作为联合制剂供同时、分开或顺序使用。本专利技术所提及的靶向共输送纳米复合物是通过对常见载体聚酰胺-胺型树状高分子（PAMAM）进行修饰产生特异性靶向作用，包括但不限于适配体修饰，叶酸修饰等。本专利技术所提及的靶向共输送纳米复合物是通过利用修饰后的PAMAM包载抗肿瘤药物或者压缩基因药物，或者同时包载抗肿瘤药物并压缩基因药物。所述的肿瘤疾病是选自结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、支气管癌、鼻咽癌、喉癌、胰脏癌、膀胱癌、胰腺癌、宫颈癌、脑癌、前列腺癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、食道癌、胆道癌、睾丸癌、直肠癌、头颈癌、宫颈癌、输尿管癌、骨肉瘤、神经细胞瘤、黑色素瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤和神经胶质瘤组中的一种或多种。本专利技术中，氯喹可以以盐的形式存在，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐等。本专利技术的有益效果是：本专利技术选用氯喹促血管正常化作用，改善肿瘤血管微环境，增加靶向共输送纳米复合物的输送，从而有效地提高了药物的生物利用度，提升临床肿瘤治疗的效果。附图说明图1实施例1中的18μg/mL的氯喹，25μg/mL的Apt-G6/ERL，25μg/mL的Apt-G6/SUV，25μg/mL的Apt-G6/ES和组合物（18μg/mL氯喹和25μg/mL靶向共输送纳米复合物）对PC9和H1975细胞的体外毒性实验；图2实施例3中的生理盐水，Apt-G6/ES（5mg/kg），组合物（5mg/kg的Apt-G6/ES和4mg/kg的氯喹）对体外H1975移植瘤的小鼠体重的影响；图3实施例3中的生理盐水，Apt-G6/ES（5mg/kg），组合物（5mg/kg的Apt-G6/ES和4mg/kg的氯喹）对体外H1975移植瘤的小鼠肿瘤大小的影响。具体实施方式下面，将通过实施例，对本专利技术进行进一步说明，但专利技术并不局限于这些实施例，在本专利技术权利要求所阐明的范围内，可进行各种改变或等同替换。实施例1靶向共输送纳米复合物制备：称取100μL浓度为10μMAnti-EGFR适配体（Apt）的水溶液，加入10μgN-羟基琥珀酰亚胺（NHS）和2μg1-（3-二甲氨基丙基）-3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氯喹和靶向共输送纳米复合物的组合物用于制备抗肿瘤药物或者基因药物或者制备包载抗肿瘤药物并压缩基因的复合物上的应用。
【技术特征摘要】
1.一种氯喹和靶向共输送纳米复合物的组合物用于制备抗肿瘤药物或者基因药物或者制备包载抗肿瘤药物并压缩基因的复合物上的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：氯喹以盐的形式存在，包括但不限于盐酸盐或硫酸盐。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的靶向共输送纳米复合物是通过对载体聚酰胺-胺型树状高分子PAMAM进行修饰产生特异性靶向作用，利用修饰后的PAMAM包载药物。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的PAMAM包括但不限于第四代PAMAM，第五代PAMAM，第六代...
【专利技术属性】
技术研发人员：高瑜，吕婷婷，文一博，张涛，陈海军，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建,35
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