本发明专利技术公开了阿莫地喹及其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用，及用于制备保护神经元及/或抑制Aβ生成及/或抑制Tau蛋白磷酸化相关的神经退行性疾病(包括帕金森病)的药物中的应用。本发明专利技术通过大量实验研究表明，阿莫地喹及其药学上可接受的盐具有明显的保护神经工具细胞SH‑SY5Y细胞及原代神经元免受STZ损伤，抑制CHO‑APP细胞中Aβ的生成，同时可以明显的抑制原代神经元细胞内Tau蛋白的磷酸化水平。本发明专利技术为开发阿莫地喹新的临床适应症具有重要的作用。
Application of amoxicine and its pharmaceutically acceptable salts in the preparation of drugs for Alzheimer's disease
The present invention discloses the application of amolquine and its pharmaceutically acceptable salt in the preparation of drugs for Alzheimer's disease, and the application of the drugs to prepare protective neurons and / or inhibit A beta generation and / or inhibit Tau protein phosphorylation related neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease. A large number of experimental studies have shown that amorquine and its pharmaceutically acceptable salt can protect SH SY5Y cells and primary neurons from STZ damage, inhibit the formation of A beta in CHO APP cells and inhibit the phosphorylation of Tau protein in primary neuron cells. The invention plays an important role in the development of amoxicillin.
【技术实现步骤摘要】
阿莫地喹及其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用
本专利技术涉及药物应用领域，具体涉及阿莫地喹及其药物组合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用，更具体地，本专利技术涉及阿莫地喹及其药学上可接受的盐或其药物组合物具有保护神经元及/或增加Aβ清除及/或抑制Tau蛋白磷酸化而用于制备治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease，AD)是一种进行性神经退行性疾病，以Aβ聚集导致的神经外淀粉样蛋白沉淀，tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结以及神经元细胞凋亡等为其主要标志。AD具有高度年龄依赖性，随着年龄增加，AD的发病率也会急剧提高，截止2011年全球已经有超过3000万人口患有痴呆，并且随着全球人口老龄化，每年AD患者人数在高速增长。目前我国已进入老年社会，AD也成为一个导致老年人生活质量下降并导致死亡的重要原因。目前，在临床上治疗AD的药物只能减缓患者的病症，并不能阻断AD的进程，因此对能够阻断AD病理进程的新型抗AD药物的发现有着迫切的需求。随着研究的进展，AD的发病机制已经初窥端倪，阿尔茨海默病患者尸检显示其脑组织出现明显的萎缩，脑细胞出现广泛死亡，在这些部位可见明显的老年斑、神经原纤维缠结等病变。因此，目前AD的发病机制主要提出了三种观点：神经元不可逆凋亡、β淀粉样蛋白(Aβ)假说和tau蛋白假说，目前的研究认为针对此三种观点的抗AD药物可能具有阻断AD病理进程的作用。神经元广泛死亡是AD患者脑中最明显的病理特征，而神经元不可逆凋亡是造成神经元死亡的主要原因(RobertM.Friedlander,M.D.ApoptosisandCaspasesinNeurodegenerativeDiseases.NEnglJMed2003；348:1365-1375)。AD患者脑中的Aβ过量表达及其毒性作用、神经纤维缠结、氧化物损伤、早老蛋白基因突变、钙离子稳态失衡等诸多因素最终都可导致神经元的不可逆凋亡(CarlW.CotmanAileenJ.Anderson.ApotentialroleforapoptosisinneurodegenerationandAlzheimer'sdisease.MolecularNeurobiology,Volume10,1995.)，故认为可通过拮抗神经元凋亡以起抗AD的治疗效果。β淀粉样蛋白(Aβ)推断认为，Aβ蛋白是老年斑的主要成分之一，由淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶依次剪切生成，它在大脑组织中过度增加导致神经系统产生氧化应激，炎症反应等最终导致神经元凋亡及AD的发生。因此普遍认为通过抑制Aβ的生成或促进Aβ的清除来减少整体脑中Aβ的含量将可以有效的预防或治疗AD，而这也是目前抗AD新型药物的主要研发方向之一(YaminG,OnoK,InayathullahM,TeplowDB.Amyloidbeta-proteinassemblyasatherapeutictargetofAlzheimer’sdisease.CurrentPharmaceuticalDesign,2008,14:3231-3246；KurzA,PerneczkyR.AmyloidclearanceasatreatmenttargetagainstAlzheimer’sdisease.JournalofAlzheimer'sdisease,2011,24[Suppl2]:61-73.)。Tau蛋白假说认为，由Tau蛋白高度磷酸化形成的神经纤维缠结最终同样会导致神经元递质传递损伤，神经元的凋亡等最终导致AD发生。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，可以促进管蛋白组装成微管和维持微管的结构，在神经组织中广泛表达，并在AD患者脑组织中被异过度磷酸化(D.N.Drechsel,A.A.Hyman,M.H.Cobb,M.W.Kirschner.Modulationofthedynamicinstabilityoftubulinassemblybythemicrotubule-associatedproteintau.Molecularbiologyofthecell,1992,3,:1141)。正常情况下，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化处于动态平衡，但异常情况下，tau蛋白会过磷酸化，失去维持微管结构的功能，引发AD，帕金森氏综合征等疾病。阿莫地喹，临床常用于疟疾的治疗，作用于红细胞内期。目前对于其保护神经元及/或抑制Aβ生成及/或抑制Tau蛋白磷酸化，从而起到抗阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的作用未见报道。本专利技术进一步发现阿莫地喹具有保护神经元及/或抑制Aβ生成及/或抑制Tau蛋白磷酸化的作用，因此本专利技术进一步发现它对新的适应症治疗的潜在应用。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供阿莫地喹及其药学上可接受的盐的新的医药应用，即其在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。在所述应用中，阿莫地喹及其药学上可接受的盐可以保护神经元及/或抑制Tau蛋白的磷酸化和/或促抑制Aβ生成。所述药学上可接受的盐，包括无机酸盐、有机酸盐，例如苹果酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐等。本专利技术的另一个目的是提供阿莫地喹及其药学上可接受的盐在制备治疗与神经元损伤、Aβ生成及/或Tau蛋白磷酸化相关的神经退行性疾病的药物中的应用。所述的神经元损伤及/或Aβ生成及/或Tau蛋白磷酸化相关的神经退行性疾病包括但不限于帕金森病等。本专利技术的另一目的是提供包含阿莫地喹或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用，所述药物组合物包含阿莫地喹或其药学上可接受的盐及药学上可接受的各种辅料。本专利技术还公开了该药物组合物在制备与神经元损伤及/或Aβ生成及/或Tau蛋白磷酸化相关的神经退行性疾病的药物中的应用。本专利技术所述的阿莫地喹，其分子式:C20H22N3OCl，分子量:355.86，化学式为：有益效果：本专利技术通过大量实验筛选，发现了阿莫地喹的新的作用机制和药效，具有保护神经元功效，并且可或抑制Tau蛋白的磷酸化，同时可抑制Aβ生成的作用。因此，阿莫地喹可用于制备治疗阿尔茨海默病及与神经元受损及/或Aβ及/或Tau蛋白相关的疾病的药物。附图说明图1为阿莫地喹能够保护SH-SY5Y细胞及原代神经元免受链脲佐菌素(Streptozocin，STZ)的损伤作用的柱状图。***代表P<0.001。单因素方差分析。图2阿莫地喹能够抑制CHO-APP细胞中Aβ的生成作用的柱状图。**代表P<0.005。单因素方差分析。图3阿莫地喹能够抑制原代神经元Tau蛋白磷酸化水平作用的柱状图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不应解释为限制本专利技术。试验实施例1：阿莫地喹(Amodiaquine)保护SH-SY5Y细胞及原代神经元的实验。本专利技术在SH-SY5Y细胞及原代神经元中检测阿莫地喹对链脲佐菌素引起的细胞损伤的保护作用，实验表明阿莫地喹具有明显保护神经元的作用。1、实验原理本实验基于链脲霉素(Streptozocin，STZ)广泛用作体内及体外氧化应激介导的凋亡，故予以SH-本文档来自技高网...
【技术保护点】
阿莫地喹及其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.阿莫地喹及其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，阿莫地喹及其药学上可接受的盐在能够保护神经元及/或抑制Aβ生成及/或抑制Tau蛋白磷酸化。3.阿莫地喹及其药学上可接受的盐在制备用于治疗与神经元损伤、Aβ生成及/或Tau蛋白磷酸化相关的神经退行性疾病的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈旭，王佳颖，陈潇，卢健，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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