用于制备抗癌剂1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺、其结晶形式和其盐的方法技术

本发明专利技术涉及一种新的合成1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。已经进一步测试AL3818和其盐的抗癌和抗眼病活性。新方法已概述在流程I中。

For the preparation of anticancer agents (1 (4 (4 fluorine 2 methyl 1H indole 5 based oxygen radicals) 6 methoxy quinoline 7 base phenoxy) methyl) amine, the crystallization method of ring form and its salts

The invention relates to a new synthesis (1 (4 (4 fluorine 2 methyl 1H indole 5 based oxygen radicals) 6 methoxy quinoline 7 base phenoxy) methyl) amine (AL3818) ring method. The stable crystalline form of Al3818 has been prepared. The salt and its crystalline form of AL3818 have also been prepared. The anticancer and anti ophthalmopathy of AL3818 and its salt have been further tested. The new method has been outlined in process I.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备抗癌剂1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺、其结晶形式和其盐的方法本申请案主张2015年5月4日提交的美国临时申请案62/156,734和2015年8月14日提交的美国临时申请案62/205,272的权益。
本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。已经进一步测试AL3818和其盐的抗癌和抗眼病活性。
技术介绍
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)已经作为血管生成抑制剂在WO2008112407中公开结构，但具有极少制备方法。
技术实现思路
缩写和定义为了易于参考，使用以下缩写并且所述缩写具有以下含义。EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，IPA：异丙醇，EtOAc：乙酸乙酯，RT：室温，DIPEA：二异丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶，MsCl：甲磺酰氯，THF：四氢呋喃，TFA：三氟乙酸，TEA：三乙胺，Pd/C：钯/活性碳，eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，min：分钟，bis＝di：二或双DSC：差示扫描量热，TGA：热解重量分析，XRPD：X射线粉末衍射，Exo：放热，Endo：吸热。ALL：急性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，CLL：慢性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，AML：急性骨髓性或骨髓白血病，CML：慢性骨髓性或骨髓白血病除非另外指明，否则如本文所用的术语“C1-C6烷基”包括具有直链或分支链部分的1至6个饱和单价烃基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另外指明，否则如本文所用的术语“C1-C6烷氧基”包括-OC1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所定义，如甲氧基和乙氧基。本专利技术范围本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。也已经制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和其盐以及盐的结晶形式。其中R选自H和C1-C6烷氧基。附图说明图1.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的DSC图图2.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的TGA图图3.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的XRPD图图4.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的DSC图图5.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的TGA图图6.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的XRPD图图7.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的DSC图图8.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的TGA图图9.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的XRPD图图10.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的DSC图图11.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的TGA图图12.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的XRPD图图13.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的DSC图图14.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的TGA图图15.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的XRPD图图16.AL3818和其盐对于人类子宫内膜癌Ishikawa异种移植无胸腺小鼠的作用图17.AL3818盐与卡铂(Carboplatin，CBX)/太平洋紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)的组合对于人类子宫内膜癌Ishikawa异种移植无胸腺小鼠的作用图18.经口给予AL3818对于激光诱导的CNV的作用图19.AL3818(0.15mg/kg体重)和玻璃体内抗VEGF抗体对于激光诱导的CNV的作用具体实施方式本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。其中R选自H和C1-C6烷氧基，较佳选自H和-OMe；本专利技术涉及制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式；本专利技术涉及制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐或稳定结晶盐形式；本专利技术涉及1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式。本专利技术涉及制备一种药物组合物，其包含1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和药学上可接受的载剂；本专利技术涉及制备一种药物组合物，其包含1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐或稳定结晶盐形式和药学上可接受的载剂；本专利技术涉及一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.04 US 62/156,734;2015.08.14 US 62/205,272;1.一种合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)，其中R选自H和C1-C6烷氧基；R进一步选自H和-OMe。2.根据权利要求1所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中当R为H时，AL3818可以根据方法A1通过使中间物(Z-1)在醇溶剂中在25℃-80℃下用HCOONH4(甲酸铵)和Pd/C脱除保护基0.1-4小时来制备，(Z-1)可以通过使中间物(X1)与(Y1-1)在KI或NaI以及K2CO3存在下在丙酮或DMF中在60℃-160℃的温度下反应2-24小时来制备，方法A1(R＝H)3.根据权利要求1所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中当R为4-OMe时，AL3818可以根据方法A2通过使中间物(Z-2)在DCM中在0℃-30℃下用TFA脱除保护基1-24小时来制备，(Z-2)可以通过使中间物(X1)与(Y1-2)在KI或NaI以及K2CO3存在下在丙酮或DMF中在60℃-160℃的温度下反应2-24小时来制备，方法A2(R＝4-OMe)4.根据权利要求2所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中(Z-1)可以根据方法B1通过使中间物(X2-1)与(Y2)在吡啶或二甲基吡啶中在60℃-160℃的温度下反应1-12小时来制备，方法B1(R＝H)5.根据权利要求3所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中(Z-2)可以根据方法B2通过使中间物(X2-2)与(Y2)在吡啶或二甲基吡啶中在60℃-160℃的温度下反应1-12小时来制备，方法B2(R＝4-OMe)6.根据权利要求1所述的制备中间物(Z)的方法，其中R为H或-OMe，KI是根据方法A1和A2的第一步与DMF一起在80℃下使用，二甲基吡啶是根据方法B1和B2的第一步在135℃下使用。7.根据权利要求1所述的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，其中R为H，HCOONH4/Pd/C是在45℃下用于所述脱除保护基步骤；其中R为-OMe，DCM/TFA(10/1)是在25℃下用于所述脱除保护基步骤。8.一种AL3818的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式，其展现至少一个以下特征：熔点在208℃-210℃下；DSC熔化范围(吸热)：207-220℃，峰值温度＝216℃，图案在图1中示出；直至在205-215℃下才展现显著重量损失的TGA热量图，图案在图2中示出。9.根据权利要求8所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式，其展现具有图3中所示图案的XRPD，所述图案包含以如下d值和角度表示的强度％大于10％的10个特征峰：10.根据权利要求8所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式，其展现具有图3中所示图案的XRPD，所述图案包含以如下d值和角度表示的所有强度％的26个特征峰：11.一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐，其选自：双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐。12.根据权利要求11所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐，其为结晶形式，展现具有图6中所示图案的XRPD，所述图案包含强度％大于10％的21个特征峰或以...

【专利技术属性】
技术研发人员：国庆·保罗·陈，昌仁·颜，
申请(专利权)人：爱德程医药有限公司，国庆·保罗·陈，
类型：发明
国别省市：美国,US