氘化CFTR增效剂制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供了包含本发明专利技术化合物的组合物，以及这样的组合物在通过施用CFTR增效剂有益治疗的疾病和病症的治疗方法中的用途。

Deuterized CFTR Synergist

The present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also provides a composition comprising the compounds of the invention and the use of such a composition in the treatment of diseases and diseases beneficial to treatment by applying CFTR synergists.

【技术实现步骤摘要】
氘化CFTR增效剂本申请是申请日为2012年11月21日和专利技术名称为“氘化CFTR增效剂”的201210489345.9号专利技术专利申请的分案申请。
技术介绍
许多当前的药物都苦于差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质，这阻止了它们更广泛地应用或限制了它们用于某些适应症。差的ADME性质也是在临床试验中药物候选物失败的重要原因。虽然在有些情况下可以使用制剂技术和前药策略来改善某些ADME性质，但这些方法往往不能解决许多药物和药物候选物存在的基本ADME问题。一个这样的问题是快速代谢，它导致许多原本在疾病治疗中将会高度有效的药物过于迅速地从身体中清除。快速药物清除的可能的解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的血浆药物水平。然而，这引起了许多潜在的治疗问题，例如患者对用药方案的依从性差、在较高剂量下副作用变得更剧烈和增加治疗成本。代谢迅速的药物还可能使患者暴露于不希望的毒性或反应性代谢物。影响到许多药物的另一种ADME限制是形成毒性或生物反应性代谢物。于是，接受该药物的一些患者可能遭受毒性，或者这样的药物的安全剂量可能受到限制以至于患者接受了亚最佳量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方法可能有助于减少临床不良反应，但是这种不希望的代谢物的形成通常是该化合物的代谢中固有的。在一些选择的情况中，代谢抑制剂将与过于迅速清除的药物共同给药。用来治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这样的情况。FDA推荐这些药物与细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)(通常负责这些药物代谢的酶)的抑制剂利托那韦共同给药(参见Kempf,D.J.等，Antimicrobialagentsandchemotherapy1997,41(3):654-60))。然而，利托那韦引起不良反应，并且对于必然已经服用不同药物的组合的HIV患者增加了用药负担。类似地，为了降低右美沙芬在假性延髓情绪(pseudobulbaraffect)治疗中的迅速CYP2D6代谢，向右美沙芬中添加了CYP2D6抑制剂奎尼丁。然而，奎尼丁具有有害的副作用，这大大限制了它在可能的联合治疗中的应用(参见Wang,L等,ClinicalPharmacologyandTherapeutics,1994,56(6Pt1):659-67，和奎尼丁在www.accessdata.fda.gov上的FDA标示)。一般而言，将药物与细胞色素P450抑制剂结合不是用于降低药物清除率的令人满意的策略。抑制CYP酶的活性可能影响由该同样的酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP抑制可能引起其他药物在体内蓄积到毒性水平。改进药物代谢性能的有潜在吸引力的一种策略是氘修饰。在这种途径中，人们试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减慢CYP介导的药物代谢或减少不希望的代谢物的形成。氘是安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的键强度增加可以积极影响药物的ADME性质，从而产生提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，因为氘的大小和形状与氢的大小和形状基本相同，与只包含氢的原始化学实体相比较，由氘替代氢预计将不会影响药物的生化效能和选择性。在过去的35年间，对非常少比率的批准药物报告了氘取代对代谢速率的影响(参见，例如，Blake,MI等,JPharmSci,1975,64:367-91；Foster,AB,AdvDrugRes,1985,14:1-40(“Foster”)；Kushner,DJ等,CanJPhysiolPharmacol,1999,79-88；Fisher,MB等,CurrOpinDrugDiscovDevel,2006,9:101-09(“Fisher”))。结果是多变的和不可预知的。对一些化合物，氘化引起体内代谢清除率降低。对其他化合物，没有代谢变化。还有的化合物表现出代谢清除率的增加。氘效应的变易性也导致技术人员怀疑或放弃氘修饰作为抑制不利代谢的可行的药物设计策略(参见Foster的35页和Fisher的101页)。氘修饰对药物代谢性质的影响不是可预测的，即便在氘原子掺入已知的代谢位点的情况下。人们仅可能通过实际制备和测试氘化的药物来确定代谢速率是否和如何不同于其非氘化的对应物。参见，例如，Fukuto等(J.Med.Chem.,1991,34,2871-76)。许多药物具有可能发生代谢的多个位点。需要进行氘取代的位点和看到对代谢的影响(如果有的话)所必需的氘化程度对于各种药物将是不同的。本专利技术涉及伊伐卡托(ivacaftor)的新型衍生物及其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的组合物，以及这样的组合物在通过施用CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节剂)增效剂得到有益治疗的疾病和病症的治疗方法中的用途。伊伐卡托，又名VX-770并且化学名称为N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺，起到CFTR增效剂的作用。在携带G551D-CFTR突变的至少一个拷贝的囊性纤维化患者中进行的VX-770III期临床试验结果显示了肺功能和所述疾病的其他关键指标(包括汗液氯化物水平、肺恶化的可能性和体重)的显著改善水平。VX-770目前还在与VX-809(CFTR校正剂(corrector))结合用于口服治疗携带更常见的ΔF508-CFTR突变的囊性纤维化患者的II期临床试验中。VX-770分别在2006和2007年被FDA授予快速通道资格(fasttrackdesignation)和孤儿药资格。尽管已获得了VX-770的有益活性，但对于治疗前述疾病和病症的新化合物的需要一直存在。
技术实现思路
本专利技术特别地涉及以下各项1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地是氢或氘；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是CH3或CD3；条件是如果Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6每个都是CH3，那么X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一个是氘。2.第1项的化合物，其中X1、X2、X3和X4相同。3.第2项的化合物，其中X6和X7相同。4.第2或3项的化合物，其中Y1、Y2和Y3相同。5.第2-4项任一项的化合物，其中Y4、Y5和Y6相同。6.第2-5项任一项的化合物，其中X6和X7相同。7.前述各项任一项的化合物，其中X5是氘。8.前述各项任一项的化合物，其中C(Y1)(Y2)(Y3)和C(Y4)(Y5)(Y6)中的至少一个是C(CD3)3。9.前述各项任一项的化合物，其中Y1、Y2和Y3是CD3。10.前述各项任一项的化合物，其中Y4、Y5和Y6是CD3。11.前述各项任一项的化合物，其中在上述的任何实施方式中没有被指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。12.第1项的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一个，或其药学上可接受的盐，其中没有被指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。13.第1项的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一个，或其药学上可接受的盐，其中没有被指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。14.第1项的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一个，或其药学上可接受的盐，其中没有被本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含化合物106：

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含化合物106：或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。2.权利要求1的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂包括CFTR校正剂。3.权利要求1的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂包括lumacaftor或VX-661。4.化合物106和一种或多种另外的治...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·摩根，
申请(专利权)人：顶点制药欧洲有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB