小分子活性氧簇诱导剂和线粒体活性抑制剂制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域。具体来说，本发明专利技术涉及一类新的具有喹唑啉二酮结构的小分子，所述小分子在癌细胞(例如胰腺癌细胞)内充当活性氧簇(ROS)诱导剂和线粒体活性抑制剂；以及它们用作用于治疗癌症(例如胰腺癌)和其他疾病的治疗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小分子活性氧簇诱导剂和线粒体活性抑制剂关于联邦政府资助的研究或开发的声明本专利技术是在政府支持下根据国家卫生研究院授予的CA188252进行。政府享有本专利技术的某些权利。专利
本专利技术属于药物化学领域。具体来说，本专利技术涉及一类新的具有喹唑啉二酮结构的小分子，所述小分子在癌细胞(例如胰腺癌细胞)内充当活性氧簇(ROS)诱导剂和线粒体活性抑制剂；以及它们用作用于治疗癌症(例如胰腺癌)和其他疾病的治疗剂的用途。引言胰腺癌是美国两种性别中癌症相关死亡的第四大原因，仅在2014年就夺走了39590条生命(Siegel等人,2014)。鉴于胰腺癌具有无症状和转移性质，超过50％的胰腺癌病例是在晚期阶段在肿瘤已经发生转移并且不可切除时被诊断出的。因此，胰腺癌的治疗在很大程度上依赖于全身化疗。自基于吉西他滨(gemcitabine)的方案在1996年被FDA批准以来，所述方案一直是用于胰腺癌的护理标准(Ryan等人,2014)。然而，受到晚期阶段诊断和对当前化疗的固有/获得性抗性的限制，胰腺癌的总体五年存活率仅是6.7％，这是所有类型癌症中最低的之一。最近，具有适度临床活性的两种组合方案已经被添加到选择方案中。向吉西他滨增添nab-紫杉醇(白蛋白结合的紫杉醇)使中值总存活期从6.7个月延长到8.5个月(VonHoff等人,2013)。组合FOLFIRINOX(奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、氟尿嘧啶(fluorouracil)以及甲酰四氢叶酸(leucovorin))由于使中值总存活期从吉西他滨组中的6.8个月延长到FOLFIRINOX组中的11.1个月而被批准用于治疗转移性胰腺癌(Conroy等人,2011)，但是毒性增加是这些新治疗选择方案的主要担忧。因此，迫切需要新型治疗剂来提高患有这种毁灭性疾病的患者的存活率。
技术实现思路
癌细胞中的氧化还原稳态发生改变为肿瘤干预提供了新的机会。活性氧簇(ROS)是来自线粒体呼吸的天然副产物，作为第二信使在细胞信号转导中起重要作用(Li等人,2013)。然而，当以高浓度存在时，ROS可能对细胞过程有害，从而通过氧化诱导对DNA、脂质以及蛋白质的损伤。因此，过量的细胞内ROS由受ROS解毒机制调节的抗氧化剂不断消除以确保健康的氧化还原状态。在肿瘤细胞中，抗氧化酶常常由于固有ROS的水平升高而具有活性(Fruehauf和Meyskens,2007)。通常存在于胰腺导管腺癌(PDAC)中的致癌突变，如KrasG12D激活处于基础状态的主抗氧化开关Nrf2(DeNicola等人,2011；Kong等人,2013)。肿瘤中的氧化还原稳态发生改变使得它们更容易受到诱导氧化应激的影响，所述诱导氧化应激会超过它们的适应性抗氧化能力并且触发ROS介导的细胞死亡(Pelicano等人,2004；Sabharwal和Schumacker,2014)。先前，证实了喹唑啉二酮QD232在胰腺癌模型中发挥ROS依赖性细胞毒性(Pathania等人,2015；Pathania等人,2014)。在开发本专利技术的实施方案的过程中进行的实验执行了先导优化活动并且鉴定QD325()是用于深入的临床前和机制研究的先导化合物。这些实验证实了选择性抑制线粒体D环可能是有效的并且被进一步探索作为创新的治疗方法以靶向严重依赖于线粒体功能的癌症。因而，本专利技术提供了一类新的具有喹唑啉二酮结构的小分子，所述小分子充当ROS诱导剂和线粒体功能抑制剂，并且充当用于治疗癌症(例如胰腺癌)(例如任何类型的癌症)和其他疾病的治疗剂。因此，本专利技术考虑了使患有癌症(例如胰腺癌)(例如PDAC)(例如和/或癌症相关病症)(例如任何类型的癌症)的动物(例如人)暴露于治疗有效量的诱导ROS并且抑制线粒体活性的具有喹唑啉二酮结构的一种或多种药物(例如具有喹唑啉二酮结构的小分子)将完全抑制癌细胞(例如PDAC细胞)(例如任何类型的癌症)和/或支持细胞生长和/或使这些细胞成为对癌症治疗性药物或放射疗法的细胞死亡诱导活性更敏感的群体。在一些实施方案中，抑制线粒体活性经由例如激活Nrf2介导的氧化应激和未折叠蛋白反应而发生。举例来说，在一些实施方案中，这样的激活Nrf2介导的氧化应激和未折叠蛋白反应经由代表性基因NQO1、HMOX1、DDIT3以及HSPA5的新生RNA合成增加而发生。在一些实施方案中，抑制线粒体活性经由例如抑制mtDNA转录物的合成和下调mtDNA编码的OXPHOS酶而发生。本专利技术考虑了PDAC细胞中的线粒体活性的抑制剂满足了对PDAC治疗的未满足的需求，无论是在作为单一疗法施用以在这些癌细胞中诱导细胞生长抑制、细胞凋亡和/或细胞周期停滞时，还是在与一种或多种另外的药剂，如其他细胞死亡诱导或细胞周期破坏癌症治疗性药物或放射疗法以一定的时间关系施用(组合治疗)时，以使得与仅接受单独的癌症治疗性药物或放射疗法治疗的动物中细胞的相应比例相比，更大比例的癌细胞或支持细胞易于执行细胞凋亡程序。在本专利技术的某些实施方案中，用治疗有效量的本专利技术的化合物和抗癌剂疗程对动物进行组合治疗与接受单独的所述化合物或抗癌药/放射治疗的那些相比在这些动物中产生更大的肿瘤反应和临床益处。由于所有批准的抗癌药和放射疗法的剂量是已知的，因此本专利技术考虑了它们与本专利技术的化合物的各种组合。本专利技术的申请人已经发现某些喹唑啉二酮化合物充当ROS诱导剂和线粒体活性抑制剂，并且用作用于治疗癌症(例如PDAC)和其他疾病的治疗剂。因此，本专利技术涉及可用于诱导ROS、抑制线粒体活性(例如从而促进细胞凋亡)以及增加细胞对细胞凋亡和/或细胞周期停滞诱导剂的敏感性的喹唑啉二酮化合物。本专利技术的某些喹唑啉二酮化合物可以作为包括光学异构体的立体异构体存在。本专利技术包括作为纯的单个立体异构体制剂和每一种的富集制剂的所有立体异构体、以及这些立体异构体的外消旋混合物、以及可以根据本领域技术人员公知的方法分离的单个非对映体和对映体。在具体的实施方案中，提供了式I内所涵盖的喹唑啉二酮化合物：或包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。式I不限于R1、R2以及R3的特定化学部分。式II不限于R4的特定化学部分。在一些实施方案中，R1、R2以及R3的特定化学部分独立地包括容许所得化合物在癌细胞内诱导ROS并且抑制线粒体活性的任何化学部分。在一些实施方案中，R4的特定化学部分包括容许所得化合物在癌细胞内诱导ROS并且抑制线粒体活性的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2以及R3的特定化学部分独立地包括容许所得化合物在癌细胞内经由激活Nrf2介导的氧化应激和未折叠蛋白反应(例如经由代表性基因NQO1、HMOX1、DDIT3以及HSPA5的新生RNA合成增加)来诱导ROS并且抑制线粒体活性的任何化学部分。在一些实施方案中，R4的特定化学部分包括容许所得化合物在癌细胞内经由激活Nrf2介导的氧化应激和未折叠蛋白反应(例如经由代表性基因NQO1、HMOX1、DDIT3以及HSPA5的新生RNA合成增加)来诱导ROS并且抑制线粒体活性的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2以及R3的特定化学部分独立地包括容许所得化合物经由例如抑制mtDNA转录物的合成和下调mtDNA编码的OXPHOS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物具有式I：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.08 US 62/305,3671.一种化合物，所述化合物具有式I：或式II：包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药；其中R1、R2、R3以及R4独立地包括容许所述所得化合物在癌细胞内诱导ROS并且抑制线粒体活性的任何化学部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述癌细胞是PDAC细胞和/或胰腺癌细胞。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3以及R4独立地包括容许所述所得化合物在癌细胞内经由激活Nrf2介导的氧化应激和未折叠蛋白反应(例如经由代表性基因NQO1、HMOX1、DDIT3以及HSPA5的新生RNA合成增加)来抑制线粒体活性的任何化学部分。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3以及R4独立地包括容许所述所得化合物经由例如抑制mtDNA转录物的合成和下调mtDNA编码的OXPHOS酶来抑制线粒体活性的任何化学部分。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：氢、6.根据权利要求4所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氢、氟以及7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：氢、氟以及8.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自由以下组成的组：氢、9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物。11.一种治疗、缓解或预防患者的过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求10所述的药物组合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌和/或PDAC。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者是人患者。15.根据权利要求11所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用一种或多种抗癌剂。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗癌剂是化疗剂。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗癌剂是放射疗法。18.一种药盒，所述药盒包括权利要求1的化合物和用于向患有过度增殖性疾病的患者施用所述化合物的说明书。19.根据权利要求18所...

【专利技术属性】
技术研发人员：努里·尼马蒂，马里奥·塞基，
申请(专利权)人：密执安大学评议会，萨萨里大学，
类型：发明
国别省市：美国,US