包含苯海拉明的稳定的液体药物制造技术

本发明专利技术公开了包含盐酸苯海拉明的化学稳定的液体药物，并且其具有大于约4.5的pH。根据稳定性预测方法，75℃下14天后，所述液体药物包含基于母体DPH计小于约1.5％的BZH。所述液体药物适于成人和12岁及以上的儿童服用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物，更具体地，涉及包含苯海拉明的液体药物。
技术介绍
盐酸苯海拉明(DPH)是用于治疗过敏症状的非处方药物中的常见活性物质，所述过敏症状包括瘙痒、失眠、晕车和锥体外系症状。DPH可为固体和液体药物。然而，配制其中颜色和DPH均在一段时间内稳定的稳定液体DPH药物可能是困难的。将液体药物装瓶并且保存相当长的时间段。然而，如果溶液不具有适当的特性，则DPH可能降解，缩短产品的储存寿命。此外，DPH和着色剂可能在接触热如运输、使用和存储期间可能遇到的暖温时降解。还原糖如高果糖玉米糖浆(HFCS)中存在的那些可经由美拉德反应，在加热下“呈褐色”，从而改变产品的颜色。而且，当DPH和着色剂混合于液体药物中时，许多着色剂在暴露于紫外(UV)光时可能降解。现行条令如美国药典(USP)要求，液体DPH产品在硬纸板箱、深色或不透明瓶、和/或具有限制穿过的紫外光量的UV抑制剂的瓶中出售。这些包装要求可能增加包装成本和包装量，降低产品的外观美感，并且可能使得消费者难以判断使用期间瓶中剩余多少药物。由此，仍需要包含DPH和任选的着色剂的稳定的液体药物。此外，需要在紫外光和加热下化学稳定并且颜色稳定，而且可包装于无UV抑制剂的半透明无色瓶中的液体药物。
技术实现思路
化学稳定的液体药物包含盐酸苯海拉明，并且pH大于约4.5，并且其中根据稳定性预测方法，在75℃下14天后，所述液体药物包含基于母体DPH计小于约1.5％的BZH，并且其中所述液体药物适于被成人和12岁及以上的儿童服用。颜色稳定的液体药物包含苯海拉明，并且pH大于约4.0，其中颜色变化不能够视觉感知，并且其中所述药物基本上不含高果糖玉米糖浆。化学稳定的液体药物包含盐酸苯海拉明，并且pH大于约4.5，并且其中所述液体药物容纳于半透明容器中，并且其中所述容器不具有UV抑制剂，并且无需第二容器以获得稳定性。附图说明专利或专利申请文件包含至少一个彩色绘制的照片。带有一张或多张彩色照片的本专利或专利申请出版物的副本将在提出请求和支付必要费用之后由专利局提供。虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本专利技术主题的权利要求书作出结论，但据信由以下与附图有关的说明可更容易理解本专利技术，其中：图1示出实施例1-5和两种当前可得产品在14天时二苯基甲醇(BZH)形成作为温度函数的依赖度；图2示出实施例1、2、4、5和7和两种当前可得产品在24个月周期后的预测降解百分比模型；图3示出实施例3、6和8的色移；图4A示出实施例3的色移度；图4B示出实施例6的色移度；图4C示出实施例2的色移度；图4D示出实施例7的色移度；并且图5示出与热接触后包含0％至100％HFCS的溶液的色移。具体实施方式液体DPH药物可包含风味剂、甜味剂、和任选的着色剂，以使得它美观。例如，由Procter&经销的液体(包含DPH的药物)包含着色剂和包含HFCS的调味剂体系，所述着色剂包含FD&C蓝1号和FD&C红40号，赋予药物令人愉悦的紫色。当前，液体包装于具有UV抑制剂的半透明瓶中，以避免着色剂和DPH降解。美国药典(USP)要求，包含DPH的液体药物在紧闭耐光容器中出售。从本质上讲，这是指为了遵从USP，初级包装是提供耐光的，阻隔介于290-450nm之间的紫外光和波长可见光，并且/或者提供次级包装如硬纸板箱。例如，一些液体药物在琥珀色或不透明瓶和任选的次级包装如硬纸板箱中出售。在一些示例中，初级包装仅阻隔紫外光。图1示出实施例1-5和两种可商购获得的产品在14天时二苯基甲醇(BZH)形成作为温度函数的依赖度。BZH已知为DPH的降解助剂，并且形成的BZH越多，则已降解的DPH越多。实施例1、4和5具有最少的BZH形成，从而是最稳定的制剂。实施例1、4和5具有约5.0的pH，其中其它制剂具有更低的pH。因此，pH可为溶液中DPH稳定性的要素。此外，实施例2包含HFCS，其也可有助于降解助剂形成速率增加。包含山梨醇的制剂以低于具有HFCS的制剂的速率降解。因此，最稳定的液体药物可具有大于约4.5的pH，和/或可基本上不含HFCS。图2示出实施例1、2、4、5和7和两种当前可得产品在25℃下24个月周期后的预测降解百分比模型。预测两年后实施例4和5最稳定。此外，液体药物中的着色剂、HFCS和DPH在经历极端条件如受热下可变得不稳定，所述受热是液体药物运输、使用和存储期间通常遇到的。加热下HFCS可“呈褐色”，从而改变液体药物的颜色。该褐化在任何有色溶液中可能是明显的，然而在无色液体药物中是尤其明显的。当在无色或有色半透明初级容器中出售和保存时，甚至在没有具有UV抑制剂的初级容器和/或阻隔紫外光的次级容器情况下，液体药物可能是稳定的。这可降低包装成本，并且可提高货架上产品的外观美感。半透明瓶还可使得消费者更易于确定已使用了多少药物。据发现，当保存在标准瓶中时，包含FD&C蓝1号或FD&C红40号和HFCS的液体药物在暴露于紫外光时具有色移。标准瓶是无UV抑制剂的无色半透明瓶。最显著地，蓝1号被紫外光光漂白，而红40号褪色，如图3中所示。包含蓝1号或红40号、DPH、和HFCS的液体药物暴露于下文所述光稳定性测试中所述的条件下。在这些条件下，DPH降解，并且蓝1号和红40号均具有显著的色移。令人惊奇的是，据发现，不含HFCS并且在约5.0的pH下配制的药物是化学稳定的，颜色稳定的，并且物理稳定的，即使在无UV抑制剂的标准瓶中保存时。此外，在约5的pH下配制并且基本上不含HFCS的制剂在下文所述的光稳定性测试期间具有更大的颜色稳定性，并且在下文所述的稳定性预测方法期间具有更少的所形成降解助剂。如本文所用，“剂量”是指根据可靠的医学经验，包含一定量药物活性成分的适于在单个场合给药的液体药物体积。剂量可口服，并且通常立即吞咽。在一个示例中，所述剂量可为约30mL，在另一个示例中为约25mL，在另一个示例中为约20mL，在另一个示例中为约15mL，并且在另一个示例中为约10mL。给定液体剂量大小下，可调节活性成分的浓度以提供适当剂量的活性物质。如本文所用，“药物”是指药物如药物，包括处方药物和/或非处方药物(OTC)。在一个示例中，所述药物为OTC。图1示出经历如下文所述的稳定性预测方法14天后，BZH形成作为温度函数的依赖度。测试了实施例1-5和两种商业产品。实施例1包含山梨醇并且具有约5.0的pH，实施例2包含HFCS并且具有约4.0的pH，实施例3包含山梨醇并且具有约4.0的pH，并且实施例4和实施例5均具有约5.0的pH，并且包含山梨醇。商业产品为Dye-Free Children’s Allergy(批号21772，截止：2015年4月)和Children’s Allergy Medicine Allergy Relief(批号144984，截止：2015年3月)。和产品在为硬纸板箱的次级包装中出售。产品的初级包装为无UV抑制剂的半透明瓶，而产品的初级包装为深色不透明瓶。产品包含以下成分：活性成分(各5mL，1茶匙)：苯海拉明HCI(12.5mg)。非活性成分：羧甲基纤维素钠、柠檬酸、风味剂、甘油、纯化水、糖精钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠、和山梨醇溶液。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学稳定的液体药物，所述液体药物包含盐酸苯海拉明，并且具有大于4.5的pH，并且其中根据稳定性预测方法，在75℃下14天后，所述液体药物包含基于母体DPH计小于1.5％的BZH，并且其中所述液体药物适于被成人和12岁及以上的儿童服用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 US 61/918,6871.一种化学稳定的液体药物，所述液体药物包含盐酸苯海拉明，并且具有大于4.5的pH，并且其中根据稳定性预测方法，在75℃下14天后，所述液体药物包含基于母体DPH计小于1.5％的BZH，并且其中所述液体药物适于被成人和12岁及以上的儿童服用。2.根据权利要求1所述的液体药物，其中所述pH大于4.70，优选大于4.80，并且更优选大于4.90。3.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物基本上不含高果糖玉米糖浆。4.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物基本上不含羧甲基纤维素。5.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物，其中所述药物具有2cP至7cP，优选约2.2cP至5.25cP，并且更...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·考夫曼，R·W·库鲁门，A·特拉鲍尔希，T·E·许特，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：美国;US