一种高收率奥沙碘铵的制备方法技术

本发明专利技术公开一种高收率奥沙碘铵的制备方法，包括如下步骤：S1、制备2‑苯基‑2‑环己基‑4‑溴甲基‑1,3‑二恶茂：将三氟化硼乙醚络合物滴加至干燥的环己基苯基甲酮中，调节温度，滴加干燥的1‑溴‑2,3‑环氧丙烷，滴加过程中不断搅拌，调节温度，继续搅拌，减压蒸馏三氟化硼乙醚络合物和环己基苯基甲酮得到物料A；将物料A纯化，干燥得到2‑苯基‑2‑环己基‑4‑溴甲基‑1,3‑二恶茂；S2、制备2‑苯基‑2‑环己基‑4‑哌啶甲基‑1,3‑二恶茂；S3、制备奥沙碘铵。本发明专利技术反应条件温和，适合工业化生产，原料廉价易得，成本低，制备得到的奥沙碘铵纯度高，综合收率好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及奥沙碘铵合成
，尤其涉及一种高收率奥沙碘铵的制备方法。
技术介绍
奥沙碘铵是日本TaishoToyama制药公司开发的一种解痉药，1984年6月在日本上述，商品名为日本药典ⅩⅣ版收载了该品种。本品临床上主要用来治疗女性生殖器官痉挛、胃肠道痉挛、尿道痉挛、胆道痉挛、运动障碍所引发的疼痛。目前，国内未见相关文献报道关于奥沙碘铵及其类似物的制备方法。在国外，只有日本公开特许JP：56-25175，JP：56-30971和JP：56-71089有过相关阐述，其共同特点都是以2-环己基-2-苯基-4-对甲苯磺酰氧基-1,3-二氧戊环为起始原料，该原料不易获得，同时在纯化过程中需使用柱色谱技术对中间体进行分离，无法适应工业化生产的要求。中国专利CN101121708B中公开了一种高收率奥沙碘铵的制备方法，使用环己基苯基甲酮和3-氯-1,2丙二醇为反应原料，原料廉价易得，但是中间体的收率较低，最终导致奥沙碘铵的收率偏低，反应时间较长，不适合工业化生产。所以需要提供一种新的奥沙碘铵的制备方法。
技术实现思路
基本
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种高收率奥沙碘铵的制备方法，本专利技术反应条件温和，反应时间短，适合工业化生产，原料廉价易得，成本低，制备得到的奥沙碘铵纯度高，综合收率好。本专利技术提出的一种高收率奥沙碘铵的制备方法，包括如下步骤：S1、制备2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂：将三氟化硼乙醚络合物滴加至干燥的环己基苯基甲酮中，调节温度，滴加干燥的1-溴-2,3-环氧丙烷，滴加过程中不断搅拌，调节温度，继续搅拌，减压蒸馏三氟化硼乙醚络合物和环己基苯基甲酮得到物料A；将物料A纯化，干燥得到2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂；S2、制备2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂：将哌啶、第二有机溶剂、催化剂和S1中得到的2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂混匀溶解；调节温度至25-35℃，保温搅拌4-6h，减压浓缩得到物料B；将物料B加入甲苯中溶解，加水洗涤，分离出甲苯层，干燥去除水分，减压浓缩得到2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂；S3、制备奥沙碘铵：将S2中得到的2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂加入乙醇中溶解，加入碘甲烷，室温搅拌26-30h，减压蒸馏得到物料C；将物料C加入异丙醇中重结晶，干燥得到奥沙碘铵。优选地，在S1中，将三氟化硼乙醚络合物滴加至干燥的环己基苯基甲酮中，调节温度至0-5℃，滴加干燥的1-溴-2,3-环氧丙烷，滴加过程中不断搅拌，调节温度至5-15℃，继续搅拌5-7h后，于80-90℃的温度下减压蒸馏三氟化硼乙醚络合物和环己基苯基甲酮得到物料A；将物料A加入第一有机溶剂中重结晶，干燥得到2-苯基-2-环己基-4-溴甲基二恶茂。优选地，在S1中，环己基苯基甲酮、1-溴-2,3-环氧丙烷和三氟化硼乙醚络合物的摩尔比为56-75：27-41：0.84-1.14。优选地，在S2中，第二有机溶剂为乙醇。优选地，在S2中，催化剂为氯化铝或氯化铁中的一种。优选地，在S2中，哌啶、第二有机溶剂、催化剂和2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂的重量比为34-51：450-750：1.7-2.7：32-65。优选地，在S3中，2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂、乙醇和碘甲烷的重量比为33-68：80-170：17-35。优选地，在S1中，第一有机溶剂为乙醇、乙腈或甲苯中的一种。上述水均为去离子水。上述S2中，甲苯的作用是溶解物料B，水的作用是洗涤，故不规定甲苯和水的用量，根据实际操作确定其用量。本专利技术相对于现有技术，选用环己基苯基甲酮和1-溴-2,3-环氧丙烷反应制备2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂，原料廉价易得，选用三氟化硼乙醚络合物为催化剂可以大大缩短反应时间和大大增加2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂的收率和纯度，从而增加奥沙碘铵的综合收率和纯度；选用哌啶和2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂反应，以氯化铝或氯化铁为催化剂，可以大大缩短反应时间和大大增加2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂的收率和纯度，从而增加奥沙碘铵的综合收率和纯度；各步原料易得，整个工艺反应时间短，降低本专利技术的成本；各步反应条件温和，产品纯化方法简单，操作方便，适合工业化生产。附图说明图1为本专利技术提出的一种高收率奥沙碘铵的制备方法的合成路线图。具体实施方式如图1所示，图1为本专利技术提出的一种高收率奥沙碘铵的制备方法的合成路线图。参照图1，本专利技术提出的一种高收率奥沙碘铵的制备方法，包括如下步骤：S1、制备2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂：将三氟化硼乙醚络合物滴加至干燥的环己基苯基甲酮中，调节温度，滴加干燥的1-溴-2,3-环氧丙烷，滴加过程中不断搅拌，调节温度，继续搅拌，减压蒸馏三氟化硼乙醚络合物和环己基苯基甲酮得到物料A；将物料A纯化，干燥得到2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂；S2、制备2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂：将哌啶、第二有机溶剂、催化剂和S1中得到的2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂混匀溶解；调节温度至25-35℃，保温搅拌4-6h，减压浓缩得到物料B；将物料B加入甲苯中溶解，加水洗涤，分离出甲苯层，干燥去除水分，减压浓缩得到2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂；S3、制备奥沙碘铵：将S2中得到的2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂加入乙醇中溶解，加入碘甲烷，室温搅拌26-30h，减压蒸馏得到物料C；将物料C加入异丙醇中重结晶，干燥得到奥沙碘铵。下面，通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1一种高收率奥沙碘铵的制备方法，包括如下步骤：S1、制备2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂：按重量份将0.84份三氟化硼乙醚络合物滴加至干燥的75份环己基苯基甲酮中，调节温度至0℃，滴加干燥的41份1-溴-2,3-环氧丙烷，滴加过程中不断搅拌，调节温度至5℃，继续搅拌7h后，于80℃的温度下减压蒸馏三氟化硼乙醚络合物和环己基苯基甲酮得到物料A；将物料A加入乙醇中重结晶，干燥得到2-苯基-2-环己基-4-溴甲基二恶茂；S2、制备2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂：按重量份将51份哌啶、450份乙醇、2.7份三氯化铝和S1中得到的32份2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂混匀溶解；调节温度至35℃，保温搅拌4h，减压浓缩得到物料B；将物料B加入甲苯中溶解，加水洗涤，分离出甲苯层，干燥去除水分，减压浓缩得到2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂；S3、制备奥沙碘铵：按重量份将S2中得到的68份2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂加入80份乙醇中溶解，加入35份碘甲烷，室温搅拌26h，减压蒸馏得到物料C；将物料C加入异丙醇中重结晶，干燥得到奥沙碘铵。实施例2一种高收率奥沙碘铵的制备方法，包括如下步骤：S1、制备2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂：按重量份将1.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高收率奥沙碘铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、制备2‑苯基‑2‑环己基‑4‑溴甲基‑1,3‑二恶茂：将三氟化硼乙醚络合物滴加至干燥的环己基苯基甲酮中，调节温度，滴加干燥的1‑溴‑2,3‑环氧丙烷，滴加过程中不断搅拌，调节温度，继续搅拌，减压蒸馏三氟化硼乙醚络合物和环己基苯基甲酮得到物料A；将物料A纯化，干燥得到2‑苯基‑2‑环己基‑4‑溴甲基‑1,3‑二恶茂；S2、制备2‑苯基‑2‑环己基‑4‑哌啶甲基‑1,3‑二恶茂：将哌啶、第二有机溶剂、催化剂和S1中得到的2‑苯基‑2‑环己基‑4‑溴甲基‑1,3‑二恶茂混匀溶解；调节温度至25‑35℃，保温搅拌4‑6h，减压浓缩得到物料B；将物料B加入甲苯中溶解，加水洗涤，分离出甲苯层，干燥去除水分，减压浓缩得到2‑苯基‑2‑环己基‑4‑哌啶甲基‑1,3‑二恶茂；S3、制备奥沙碘铵：将S2中得到的2‑苯基‑2‑环己基‑4‑哌啶甲基‑1,3‑二恶茂加入乙醇中溶解，加入碘甲烷，室温搅拌26‑30h，减压蒸馏得到物料C；将物料C加入异丙醇中重结晶，干燥得到奥沙碘铵。

【技术特征摘要】
1.一种高收率奥沙碘铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、制备2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂：将三氟化硼乙醚络合物滴加至干燥的环己基苯基甲酮中，调节温度，滴加干燥的1-溴-2,3-环氧丙烷，滴加过程中不断搅拌，调节温度，继续搅拌，减压蒸馏三氟化硼乙醚络合物和环己基苯基甲酮得到物料A；将物料A纯化，干燥得到2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂；S2、制备2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂：将哌啶、第二有机溶剂、催化剂和S1中得到的2-苯基-2-环己基-4-溴甲基-1,3-二恶茂混匀溶解；调节温度至25-35℃，保温搅拌4-6h，减压浓缩得到物料B；将物料B加入甲苯中溶解，加水洗涤，分离出甲苯层，干燥去除水分，减压浓缩得到2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂；S3、制备奥沙碘铵：将S2中得到的2-苯基-2-环己基-4-哌啶甲基-1,3-二恶茂加入乙醇中溶解，加入碘甲烷，室温搅拌26-30h，减压蒸馏得到物料C；将物料C加入异丙醇中重结晶，干燥得到奥沙碘铵。2.根据权利要求1所述高收率奥沙碘铵的制备方法，其特征在于，在S1中，将三氟化硼乙醚络合物滴加至干燥的环己基苯基甲酮中，调节温度至0-5℃，滴加干燥的1-溴-2,3-环氧丙烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：王康林，黄志生，张成栋，柏春雷，
申请(专利权)人：平光制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34