过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法。该手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法包括：氮气氛条件下，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物II、金属配体络合物和联硼酸频哪醇酯混合进行反应。所述金属配体络合物的制备方法包括：氮气氛条件下，有机溶剂中，将化合物A与化合物C混合进行反应。本发明专利技术的金属配体络合物能够高效且立体选择性地催化合成手性α-氨基三级硼酸酯。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法。
技术介绍
手性α-氨基硼酸酯在药物化学领域是一类重要的药效基团。例如，在蛋白激酶抑制剂bortezomib，delanzomib以及dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)抑制剂dutogliptin都含有这种结构单元(Drug Discovery Today 2010,15,243；Chem.Soc.Rev.2011,40,4279；Med.Res.Rev.2003,23,346.；Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,8708.；Chem.Rev.2012,112,4156.；Cancer Inv.2004,22,304.；Future Med.Chem.2009,1,1275)，同时手性α-氨基硼酸酯也是有机合成领域中重要的合成砌块(J.Am.Chem.Soc.2011,133,20738；J.Am.Chem.Soc.2010,132,13191；Chem.Sci.2014,5,1983)。目前已经有一些关于手性α-氨基二级硼酸酯的制备方法，主要有Matteson(J.Am.Chem.Soc.1981,103,5241；Chem.Rev.1989,89,1535.；J.Org.Chem.2013,78,10009.)，Ellman(J.Am.Chem.Soc.2008,130,6910.；J.Org.Chem.2014,79,3671.)，(Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,1014.；Chimica Oggi 2013,31,20.)，Morken(J.Am.Chem.Soc.2013,135,9252.)，Fernández(Chem.Commun.2012,48,3769)，Tian和Lin(Synlett 2013,24,437)，Yudin(J.Am.Chem.Soc.2012,134,9926.)报道的方法学。不过，对于高效合成手性α-氨基三级硼酸酯的方法却相当缺乏。
技术实现思路
本专利技术为解决现有技术中对α-氨基三级硼酸酯，尤其是对于手性α-氨基三级硼酸酯，并没有很高效的合成方法的问题，而提供了一种过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法。本专利技术提供了一种手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素、C6～C10的芳基或取代的C6～C10的芳基；Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，所述C1～C10的烷基优选C1～C3的烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，所述C1～C4的烷氧基优选C1～C3的烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，所述C3～C30的环烷基优选C3～C6的环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，所述卤素包括氟、氯、溴和碘。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，R1、R2和R3中，所述C6～C10的芳基优选苯基。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，R1、R2和R3中，所述取代的C6～C10的芳基上的取代基优选C1～C4的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1～C4的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或异丙氧基)和卤素中的一种或多种。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，较佳地，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基；R3选自甲基或苯基。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar中，所述芳基优选C6～C10的芳基，更优选苯基或萘基。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar中，所述杂芳基优选杂原子为氧或氮，含1～3个杂原子且含有3～6个碳原子的杂芳基，更优选杂原子为氧，含1个杂原子且含有5～6个碳原子的杂芳基，最优选呋喃基。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳 基的取代基优选C1～C10的烷基、C1～C3的烷氧基、卤素、卤代C1～C3的烷基、C6～C10的芳基和C1～C3的酰氧基中的一种或多种；更优选C1～C5的烷基(例如：甲基、乙基、叔丁基)、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、苯基、甲酰氧基和乙酰氧基中的一种或多种。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳基上的取代基可为单取代或多取代。若为多取代，芳基或杂芳基上相邻两个取代基可以相互连接，与芳基或杂芳基上的原子一起形成环。所述手性α-氨基三级硼酸酯中，Ar优选所述手性α-氨基三级硼酸酯优选为如下任一化合物：其中，酰胺基上的氧与硼原子之间的虚线表示形成了配位键。其中，所述手性α-氨基三级硼酸酯的对映体优选具有如下结构：其中，所述手性α-氨基三级硼酸酯的消旋体优选为上述通式结构中手性碳的消旋体。本专利技术还提供了所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法，其包括以下步骤：氮气氛条件下，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物II、金属配体络合物和联硼酸频哪醇酯混合进行反应，即可；所述金属配体络合物具有如下结构：M为Rh，Ru，Ni，Ir，Pd，Cu，Pt，Co或Au；其中，R1、R2、R3和Ar均同前所述。所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述有机溶剂优选1,4-二氧 六环、六氟苯、四氢呋喃、1,2-－二氯乙烷和甲苯中的一种或多种。所述有机溶剂的用量一般以不影响反应的进行为准，优选2～5mL/mmol化合物II，更优选3.33mL/mmol化合物II。所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述碱优选三乙胺、氟化铯、叔丁醇钠和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的一种或多种，更优选1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。所述碱与化合物II的摩尔比优选0.1:1～0.5:1，更优选0.2:1。所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述金属配体络合物与化合物II的摩尔比优选0.01:1～0.1:1，更优选0.02:1。所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述联硼酸频哪醇酯与化合物II的摩尔比优选1:1～3:1，更优选1.5:1。所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述反应的温度优选20～100℃，更优选60℃。所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述反应的进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物II消失时作为反应的终点，优选6～48小时，更优选12小时。所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物。所述后处理优选包括如下步骤：将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩后经柱层析纯化。所述干燥优选采用无水硫酸钠。所述柱层析的步骤和条件可根据本领域常规的柱层析的步骤和条件进行选择。所述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法中，所述化合物II可具有如下任一结构：本专利技术中，所述手性α-氨基三级硼酸酯的对映体或消旋体的制备方法可以参考上述手性α-氨基三级硼酸酯的制备方法进行，区别仅在于可根据不同的底物构型选择相应的金属配体络合物构型。本专利技术还提供了一种金属配体络合物，其具有如下结构：其中，M为Rh，Ru，Ni，Ir，Pd，Cu，Pt，Co或Au。本专利技术还提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性α‑氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素、C6～C10的芳基或取代的C6～C10的芳基；Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。

【技术特征摘要】
1.一种手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素、C6～C10的芳基或取代的C6～C10的芳基；Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。2.如权利要求1所述的手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其特征在于：R1、R2和R3中，所述C1～C10的烷基为C1～C3的烷基；R1、R2和R3中，所述C1～C4的烷氧基为C1～C3的烷氧基；R1、R2和R3中，所述C3～C30的环烷基为C3～C6的环烷基；R1、R2和R3中，所述卤素包括氟、氯、溴和碘；R1、R2和R3中，所述C6～C10的芳基为苯基；和/或，R1、R2和R3中，所述取代的C6～C10的芳基上的取代基为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基和卤素中的一种或多种；Ar中，所述芳基为C6～C10的芳基；Ar中，所述杂芳基为杂原子为氧或氮，含1～3个杂原子且含有3～6个碳原子的杂芳基；Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳基的取代基为C1～C10的烷基、C1～C3的烷氧基、卤素、卤代C1～C3的烷基、C6～C10的芳基和C1～C3的酰氧基中的一种或多种，或者所述取代的芳基或取代的杂芳基上相邻两个取代基相互连接，与芳基或杂芳基上的原子一起形成环。3.如权利要求2所述的手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其特征在于：R1、R2和R3中，所述C1～C10的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；所述C3～C30的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；Ar中，所述芳基为苯基或萘基；Ar中，所述杂芳基为杂原子为氧，含1个杂原子且含有5～6个碳原子的杂芳基；Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳基的取代基为C1～C5的烷基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、
\t苯基、甲酰氧基和乙酰氧基中的一种或多种。4.如权利要求3所述的手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其特征在于：Ar中，所述杂芳基为呋喃基；Ar中，所述取代的芳基或取代的杂芳基的取代基为甲基、乙基和叔丁基中的一种或多种。5.如权利要求1所述的手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其特征在于：R1和R2独立地选自氢、甲基或乙基；R3选自甲基或苯基。6.如权利要求1所述的手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其特征在于：所述Ar为7.如权利要求1所述的手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体，其特征在于：所述手性α-氨基三级硼酸酯为如下任一化合物：8.如权利要求1～7任一项所述手性α-氨基三级硼酸酯、其对映体或消旋体的制备方法，其包括以下步骤：氮气氛条件下，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物II、金属配体络合物和联硼酸频哪醇酯混合进行反应，即可；所述金属配体络合物具有如下结构：M为Rh，Ru，Ni，Ir，Pd，Cu，Pt，Co或Au；若要制备得到所述化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤文军，赵国庆，胡乃夫，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31