【技术实现步骤摘要】
一种苦柯胺B中间体的制备方法
本专利技术属于医药
,具体涉及苦柯胺B(KukoamineB)的一种中间体KB-III的制备方法。
技术介绍
天然产物苦柯胺B(KukoamineB,化学结构如下所示)是ShinjiFunayama等首次从地骨皮中分离提取的生物碱类化合物。苦柯胺B能有效拮抗导致脓毒症的细菌病原体相关分子——内毒素/脂多糖(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和细菌DNA(CpGDNA),对治疗脓毒症表现出良好活性,且作用明显优于阳性对照药物,因而具有良好的成药前景。中国专利CN201010539028.4公开苦柯胺B的合成路线如下:路线中通过KB-II合成KB-III的保护剂RX可以是CbzCl,PMBBr,Trt-Cl,BnCl共计四种,构成四种KB-III的合成路线如下:路线1:路线:3:路线4:KB-III是合成苦柯胺B的关键中间体,目前其合成方法中有采用经过KB-I经雷尼镍催化甲醇氨做反应溶媒将其中的氰基还原为氨基。在实验中发现,还原后的产物KB-II极不稳定,对空气和光等较敏感。再采用柱层析等方法会导致大量的样品变坏,导致收率下降。因此急需找到一种提高收率的方法。目前通过实验发现可以用四种方法对KB-II进行保护。反应方程式见上。制备过程中,所述中间体KB-II属于脂肪伯胺类化合物,非常不稳定,中国专利CN201010539028.4所述,KB-II需浓缩,但是产物为深绿色的固体粉末,且需要多次超声才能得到固体。该工艺在操作中工时长、并且样品因为与空气接触时间长而变坏的可能性加大。经过对氢化后的K ...
【技术保护点】
一种苦柯胺B中间体的制备方法,包括以下步骤:1)取一定量的KB‑I,加入甲醇氨的饱和溶液,雷尼镍,加压氢化,得到KB‑II;2)将反应体系置换为氮气体系,低温下加入三乙胺,再加入氨基保护剂,自然升温至室温,再保温一段时间。萃取,得KB‑III;其中,所述KB‑I的结构式如下:其中,所述KB‑II的结构式如下:其中,KB‑III的结构式如下:其中,
【技术特征摘要】
1.一种苦柯胺B中间体的制备方法,包括以下步骤:1)取一定量的KB-I,加入甲醇氨的饱和溶液,雷尼镍,加压氢化,得到KB-II;2)将反应体系置换为氮气体系,加入三乙胺,再加入氨基保护剂,萃取,得KB-III;其中,所述KB-I的结构式如下:其中,所述KB-II的结构式如下:其中,KB-III的结构式如下:其中,2.如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法,其特征在于,在经过步骤2)得到KB-III之后,还包括以石油醚/乙酸乙酯体系进一步纯化KB-III的步骤。3.如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法,包括以下步骤:称取KB-I200g,加入1000mL甲醇氨溶液,雷尼镍30-150g,所有物料加入高压釜后,进行氢气置换,同时升温反应,进行TLC检测,反应毕,生成KB-II;反应体系经氮气置换10-15次,然后,向体系中加入三乙胺15mL,氨基保护剂,继续搅拌,得KB-III的溶液,出料,浓缩,经乙酸乙酯/水萃取分离收集有机相,以无水硫酸钠干燥有机相,过滤,浓缩,得KB-III的粗品,经石油醚/乙酸乙酯体系纯化后得氨甲酸苄酯和KB-III。4.如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法,其特征在于,所述氨基保护剂选自氯甲酸苄酯,对甲氧基苄溴,三苯基氯甲烷,氯化苄中的任意一种,保护剂的用量为0.1-0.2mol。5.如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法,其特征在于,所述氨基保护剂的用量为0.14mol。6.如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法,包括以下步骤:称取KB-I200g,加入1000mL甲醇氨溶液,雷尼镍100g,所有物料加入高压釜后,进行氢气置换,在40公斤压力下反应;同时,升温,在40℃下反应10小时后,进行TLC检测,反应毕,生成KB-II;反应体系经氮气置换15次,然后,向体系中加入三乙胺15mL,三苯基氯甲烷39g,继续搅拌1h,得KB-III的溶液,出料,浓缩,经乙酸乙酯/水萃取分离收集有机相,以无水硫酸钠干燥有机相,过滤,浓缩,得KB-III的粗品,经石油醚/乙酸乙酯体系纯化后得氨基甲酸苄酯和KB-III。7.如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法,包括以下步骤:称取KB-I200g,0.093mol,加入1000mL甲醇氨溶液,雷尼镍30g,所有物料加入高压釜后,进行氢气置换,在30公斤压力下反应;同时,升温,在40℃下反应15小时后,进行TLC检测,反应毕,生成KB-II;反应体系经氮气置换10次,然后,向体系中加入三乙胺15mL,0.102mol,氯甲酸苄酯2...
【专利技术属性】
技术研发人员:张存彦,王琦,董凯,孙长海,姚小青,
申请(专利权)人:天津红日药业股份有限公司,
类型:发明
国别省市:天津;12
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