制备中间体的方法技术

本发明专利技术涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备某些为肽脱甲酰基酶抑制剂的抗菌的Ｎ－甲酰基羟胺化合物。该方法利用αβ－内酰胺中间体。还要求保护某些光学纯的中间体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，所述中间体可用于制备某些抗菌的N-甲酰基羟胺化合物。肽脱甲酰基酶是在原核生物如细菌中发现的金属肽酶。在原核生物中蛋白质的合成从N-甲酰基甲硫氨酸(fMet)开始。在蛋白质合成开始后，甲酰基被肽脱甲酰基酶(PDF)除去；这种活性对蛋白质的成熟是必需的。已经证明细菌生长需要PDF(参见，Chang等，J.Bacteriol.，171卷，4071-4072页(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol.，176卷，23期，7387-7390页(1994)；Mazel等，EMBO J.，13卷，4期，914-923页(1994))。因为在真核生物中蛋白质合成的启动不依赖于fMet，因此抑制PDF的物质是开发新的抗微生物和抗菌药物的有吸引力的候选物。于2002年6月14日提交的正在审理中的申请序号为10/171,706的申请(其全部内容在此引入作为参考)和WO02/102790公开了可抑制PDF从而可用作抗菌剂的新的N-甲酰基羟胺化合物。此处所公开的化合物是某些N--(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃，其在下文中有更详细的描述。已经发现了制备可用于制备这些N--(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃的中间体的改进方法，该方法利用特别的β-内酰胺中间体。本专利技术涉及制备某些中间体的新方法，所述中间体可用于制备某些可用于抑制细菌的N-甲酰基羟胺化合物。更具体而言，本专利技术涉及制备式(VIII)化合物的方法 其包括步骤A使式(I)化合物 与式(II)化合物Y-O-NH2(II)在羧基活化剂存在下、于合适的溶剂中、在适于形成式(III)化合物的条件下反应 然后是步骤B使化合物(III)与式(XIII)化合物R′-SO2-X′ (XIII)在碱存在下、于合适的溶剂中、在适于形成式(IV)化合物的条件下反应 然后是步骤C使化合物(IV)与碱在合适的溶剂中、于适于形成式(V)化合物的条件下反应 然后是步骤D使化合物(V)与式(VI)化合物 在合适的溶剂中、任选于活化剂存在下、在适于形成式(VII)化合物的条件下反应 然后是步骤E使化合物(VII)与甲酰化剂在合适的溶剂中、于适于形成化合物(VIII)的条件下反应；其中Y为羟基保护基；R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为氢或脂肪族基团，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烷基；X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；其中R为烷基；G为-OH或-OM，其中M为金属或铵部分；R1为芳基或杂芳基；X′为卤素；R′为烷基或芳基；且n为0至3，条件是当n为0时，X为-CH2-。当所需产物是含有氮杂原子的芳族部分的N-氧化物时，例如，当R1为式(X)、(XIa)和(Xb)时，典型地为吡啶衍生物，在步骤E之后必需进行额外的步骤，即氧化芳环上的N(步骤F)。因此，本专利技术包括步骤F，该步骤包括使其中R1为含有氮杂原子的杂芳基的式(VIII)化合物与氧化剂反应以形成相应的N-氧化物衍生物。除了以上包括步骤A至E或F的方法外，本专利技术还涉及这些步骤中的各个步骤和任何两个或多个连续的步骤。专利技术详述具体而言，本专利技术提供了，所述中间体可用于制备N--(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃，例如式(IX)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如以上所定义。为了将式(VIII)化合物转化为式(IX)化合物，使用本领域已知的常规氢解技术除去羟基保护基，例如，通过使式(VIII)化合物与钯催化剂如Pd/BaSO4接触。R1部分可以是杂芳基，例如氮杂环4-7烷烃、硫氮杂环4-7烷烃或二氮杂环4-7烷烃(imidazacyclo4-7alkane)。此处所公开的化合物中的R1部分的具体例子是式(X)的杂芳基 或 或 其中R6、R7、R8和R9中的每一个独立地为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基或甲酰基。一个更特别的R1部分是式(XIa)的杂芳基 其中R6、R7、R8和R9如以上式(X)中所定义，例如，其中a)R6为硝基、烷基、取代的烷基、苯基、羟基、甲酰基、杂烷基芳基、烷氧基、酰基或酰氧基；优选烷基，特别是C1-7烷基；羟基；或烷氧基，特别是C1-7烷氧基；且R7、R8和R9为氢；或b)R6、R8和R9为氢；且R7为烷基、取代的烷基、苯基、卤素、烷氧基或氰基，优选烷基，特别是C1-7烷基；取代的烷基，特别是取代的C1-7烷基，例如-CF3；或烷氧基，特别是C1-7烷氧基；或c)R6、R7和R9为氢；且R8为烷基、取代的烷基、卤素、硝基、氰基、硫代烷氧基、酰氧基、苯基、烷基磺酰基或羧基烷基，优选烷基，特别是C1-7烷基；取代的烷基，特别是-CF3；卤素例如氯、溴或氟；或羧基烷基；或d)R6、R7和R8为氢；且R9为烷基、卤素或羟基；或e)R7和R9为氢；且R6和R8中的每一个独立地为卤素、烷基、取代的烷基、苯基或氰基；或F)R7和R9中的每一个为烷基或取代的烷基；且R6和R8为氢；或g)R6和R9为氢；R7为烷基或取代的烷基；且R8为硝基；或h)R8和R9为氢；R6为氰基；且R7为烷氧基；或i)R7和R8为氢；且R6为烷基、取代的烷基、烷氧基或SCN；且R9为烷基或取代的烷基；或j)R6和R7为氢；R8为硝基或卤素；且R9为烷基或取代的烷基；或k)R6、R7、R8和R9为氢；或l)R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成苯基，优选被羟基取代；且R8和R9为氢；或m)R6和R7为氢；且R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成苯基；或n)n为0；或o)n为0；R6、R7、R8和R9中的每一个独立地为氢、烷基或卤素；更特别地，R6、R7、R8和R9为氢；或p)n为0；R6、R8和R9为氢；且R7为烷基；或q)n为0；R6、R7和R9为氢；且R8为烷基或卤素。在另一个实施方案中，R1为式(Xb) 其中R6、R7、R8和R9如以上式(X)中所定义；特别地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成苯基；且R6和R9为氢。在另一个实施方案中，R1为式(XI) 或 或 其中R6、R7、R8和R9中的每一个独立地为氢、烷基、取代的烷基、苯基、卤素、羟基或烷氧基，例如，其中a)R6和R8为氢；R9为氢或烷基；且R7为烷基、取代的烷基或苯基；或b)R6、R7和R9为氢；且R8为卤素、烷基或取代的烷基；或c)R7、R8和R9为氢；且R6为羟基。在一个特别有用的实施方案中，杂芳基是式(XIa) 其中R6、R7、R8和R9如以上式(XI)中所定义，特别地，其中R6、R7和R9为氢且R8为氟。在另一个实施方案中，R1为未取代的苯基或被烷氧基例如甲氧基或芳氧基例如苯氧基取代的苯基。在另一个实施方案中，R1为式(XII) 其中R10和R11中的每一个独立地为氢或卤素。特别地，R10和R11均为氢或均为卤素。在式(I)的化合物中，M为金属，典型地单价或二价金属或铵部分。典型的金属包括Mg、Ca、Na、K、L本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅷ）化合物的方法：＊＊＊（Ⅷ）该方法包括：步骤Ａ：使式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）与式（Ⅱ）化合物：Ｙ－Ｏ－ＮＨ↓［２］（Ⅱ）在羧基活化剂存在下、于合适的溶剂 中、在适于形成式（Ⅲ）化合物的条件下反应：＊＊＊（Ⅲ）；然后是步骤Ｂ：使化合物（Ⅲ）与式（ⅩⅢ）化合物：Ｒ′－ＳＯ↓［２］－Ｘ′（ⅩⅢ）在碱存在下、于合适的溶剂中、在适于形成式（Ⅳ）化合物的条 件下反应：＊＊＊（Ⅳ）；然后是步骤Ｃ：使化合物（Ⅳ）与碱在合适的溶剂中、于适于形成式（Ⅴ）化合物的条件下反应：＊＊＊（Ⅴ）；然后是步骤Ｄ：使化合物（Ⅴ）与式（Ⅵ）化合物：＊＊＊ （Ⅵ）在合适的溶剂中、任选于活化剂存在下、在适于形成式（Ⅶ）化合物的条件下反应：＊＊＊（Ⅶ）；然后是步骤Ｅ：使化合物（Ⅶ）与甲酰化剂在合适的溶剂中、于适于形成化合物（Ⅷ）的条件下反应；其中：　 　Ｙ为羟基保护基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中的每一个独立地为氢或脂肪族基团，或者（Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］）和／或（Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］）共同形成Ｃ↓［４－７］环烷基；Ｘ为－ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－、 －ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＨ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＦ↓［２］－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＲ）－或－ＣＨ（Ｆ）－；其中：Ｒ为烷基；Ｇ为－ＯＨ或－Ｏ↑［＊］Ｍ↑［＊］，其中Ｍ为金属或铵部分；Ｒ↓［１ ］为芳基或杂芳基；Ｘ′为卤素；Ｒ′为烷基或芳基；且ｎ为０至３，条件是当ｎ为０时，Ｘ为－ＣＨ↓［２］－。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PK卡帕，姜兴龙，EM勒泽尔，J斯莱德，M普拉沙德，GTS李，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]