阿考替胺中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种阿考替胺中间体的制备方法。将2,4,5-三甲氧基苯甲酸制备成酰氯，再与硫脲缩合，然后再与卤代丙酮酸烷烃酯合环，制备阿考替胺中间体化合物Ⅰ；所述的阿考替胺中间体的结构式为：本发明专利技术利用简单易得的起始原料，降低了生产成本。此工艺路线先进，反应条件温和，反应收率高，三废少，没有昂贵和有毒试剂，反应溶剂易分离和再利用，经蒸馏可套用，易于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济环保效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种阿考替胺中间体的制备方法。
技术介绍
盐酸阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药。目前，有关盐酸阿考替胺合成的专利主要有CN96194002.6，CN98806579.7，CN201010571046.0，CN201210145398.9，CN201410024859.6，CN201310713514.7和WO2012077673。具体分析如下：合成路线1(参考专利：WO9636619，CN96194002.6；申请日期，1996年5月16日)此条工艺路线为化合物专利路线，工艺较稳定，主原料易得，但是此路线用到二氯类溶剂氯仿(残留限度60ppm)，而且用到HCl气体，对设备要求较高，不利于工业化生产。2)合成路线2(参考专利：WO9858918，CN98806579.7；申请日期，1998年6月22日)此专利工艺路线在脱甲基时没有较好的选择性，且此工艺用到了一类溶剂1,2-二氯乙烷(残留限度5ppm)。3)工艺路线3(参考专利：WO2006022252，CN201010571046.0；申请日期，2005年8月23日)此工艺路线收率较高。但是，此工艺操作繁琐，用到的三苯基硼酸酯价格较高，整个过程中需要大量“易制毒”的二类溶剂甲苯(残留限度890ppm)，整体分析，此工艺不利于工业化生产。4)工艺路线4(参考专利：CN201210145398.9；申请日期，2012年5月10日)此工艺路线过短，实际操作仅有两步，不利于生产中过程中对药品生产的质量控制，且使用到一类溶剂1,2-二氯乙烷。5)工艺路线5(参考专利：EP2650277A1；申请日期，2010年07月12日)此工艺仅与“工艺路线3”在制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法上有区别：此路线通过溴化3,4-二甲氧基苯甲酸后再碱解得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸。且此路线用到溴素，有强腐蚀性，毒性较高，对设备要求较高。整体分析，此工艺不利于工业化生产。6)工艺路线6(参考专利：CN201410024859.6，申请日期，2014年1月20日；CN201310713514.7，申请日期，2013年12月23日)此工艺路线用到羟基保护基，有利于减少副产物，提高中间体质量，但是用到的保护剂2-叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTF)较昂贵，不利于工业化大生产。此外，天津大学硕士毕业论文对上述的“工艺路线1”与“工艺路线2”进行了探讨，并在“工艺路线1”的基础上进行了改善，但其改变并未对“工艺路线1”产生较大改观，不能实现工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种阿考替胺中间体的制备方法，利用简单易得的起始原料，降低生产成本，反应条件温和，没有昂贵试剂，反应收率高。本专利技术所述的阿考替胺中间体的制备方法，将2,4,5-三甲氧基苯甲酸制备成酰氯，再与硫脲缩合，然后再与卤代丙酮酸烷烃酯合环，制备阿考替胺中间体化合物Ⅰ；所述的阿考替胺中间体的结构式为：其中：R为碳原子个数大于等于1的烷烃基。卤代丙酮酸烷烃酯的结构式为式中X为氟、氯、溴或碘。本专利技术的方法使用的卤代丙酮酸烷烃酯主要为溴代乙酸乙酯或溴代乙酸甲酯；另外使用了硫脲，降低生产成本。本专利技术所述的阿考替胺中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)将2,4,5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，加热反应，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；(2)将化合物Ⅲ和硫脲溶于溶剂中，升温反应，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；(3)将化合物Ⅳ、溶剂、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，加热反应，得阿考替胺中间体化合物Ⅰ。反应方程式如下：其中：步骤(1)中2,4,5-三甲氧基苯甲酸与氯化亚砜摩尔比为1：1.4～1.6。步骤(1)中加热反应为加热至75～85℃，保温反应1～2小时。步骤(2)中化合物Ⅲ和硫脲的摩尔比为1：1.0-1.1。步骤(2)中升温反应为升温至回流，反应2-6小时。步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃。步骤(3)中化合物Ⅳ、溴代丙酮酸乙酯、碳酸钾的摩尔比为：1：1.05-1.15：1.05～1.15。步骤(3)中加热反应为加热至回流，保温反应2～3小时。步骤(3)中溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇，优选为无水乙醇。作为一种优选的技术方案，本专利技术所述的阿考替胺中间体的制备方法，包括以下步骤：将2,4,5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，给热至体系回流，保温反应1～2h，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；用四氢呋喃将化合物Ⅲ溶解后，搅拌下滴入装有硫脲的四氢呋喃溶液的反应瓶中，滴加完毕后，给体系升温至回流，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ、无水乙醇、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，给热至回流，保持回流反应2～3h，减压蒸出乙醇，加水，过滤、水洗，得粗品，用乙醇精制得到成品。本专利技术是一种由2,4,5-三甲氧基苯甲酸、硫脲、卤代丙酮酸烷烃酯为原料制备阿考替胺中间体的新方法，本专利技术的化合物可以用来制备盐酸阿考替胺，然后通过使用传统技术和辅料，配制成适合口服的药物。综上所述，本专利技术具有以下优点：本专利技术利用简单易得的起始原料，降低了生产成本。此工艺路线先进，反应条件温和，反应收率高，三废少，没有昂贵和有毒试剂，反应溶剂易分离和再利用，经蒸馏可套用，易于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济环保效益。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明。实施例1化合物Ⅲ的制备：将Ⅱ2.12g(0.01mol)加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜1.66g(0.014mol)与甲苯10.6ml，给热至体系回流，保温反应1.5h，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；化合物Ⅳ的制备：将浓缩得到化合物Ⅲ(理论含0.01mol)溶于四氢呋喃中，然后将其滴加至含有硫脲0.84g(0.011mol)的四氢呋喃16.0ml溶液的反应瓶中，滴加完毕后，给体系升温至回流，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅰ的制备：将浓缩得到化合物Ⅳ(理论含0.01mol)溶于25ml甲醇中，然后加入溴代丙酮酸乙酯2.05(0.0105mol)与碳酸钾1.45g(0.0105)，给热至回流，保持回流反应2.5±0.5h，减压蒸出甲醇，加水搅拌，过滤、水洗，鼓风干燥得粗品；...

【技术保护点】
一种阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：将2,4,5‑三甲氧基苯甲酸制备成酰氯，再与硫脲缩合，然后再与卤代丙酮酸烷烃酯合环，制备阿考替胺中间体化合物Ⅰ；所述的阿考替胺中间体的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：将2,4,5-三甲氧基苯甲酸制备成酰氯，
再与硫脲缩合，然后再与卤代丙酮酸烷烃酯合环，制备阿考替胺中间体化合物Ⅰ；所述的阿
考替胺中间体的结构式为：
2.根据权利要求1所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：R为碳原子个数大
于等于1的烷烃基。
3.根据权利要求1所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：卤代丙酮酸烷烃酯
的结构式为式中X为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1-3任一所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步
骤：
(1)将2,4,5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，加热反应，
反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
(2)将化合物Ⅲ和硫脲溶于溶剂中，升温反应，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物
Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ、溶剂、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，加热反应，得
阿考替胺中间体化合物Ⅰ。
5.根据权利要求4所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中2,4,5-
三甲氧基苯甲酸与氯化亚砜摩尔比为2：2.8-3.2；步骤(1)中加热反应加热至75～85℃，保
温反应1～2小时。
6.根据权利要求4所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中化合<...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵承彪，孙滨，马庆双，王晓光，
申请(专利权)人：山东金城医药化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37