本发明专利技术公开了一种盐酸阿考替胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：（1）将2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸与SOCl2反应得到中间体2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰氯；（2）将步骤（1）产物与2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反应得到2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯；（3）步骤（2）产物与N,N-二异丙基乙二胺反应制得阿考替胺；（4）不经分离直接通入氯化氢气体反应，产物经后处理得到盐酸阿考替胺，所述制备方法具有纯度高、收率高、成本低、操作简单等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的制备盐酸阿考替胺（Acotiamidehy化ochloride)的方法。
技术介绍
盐酸阿考替胺狂-338)是由日本泽里（Zeria)新药株式会社原研的一种新型Ml、 M2受体枯抗剂，于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良（FD)，主要用于改善 胃动力障碍、胃排空延迟，从而改善FD症状，包括餐后饱胀、上腹胀、早饱等。 盐酸阿考替胺结构如下：现有技术中针对该药物制备方法的研究较少，主要方法包括： 专利申请（CN96194002. 6)的制备方法中W2,4, 5-H甲氧基苯甲酸作为原料先与2-氨 基喔哇-4-甲酸己醋反应生成2- -1，3-喔哇-4-甲 酸己醋，再脱除苯环2位甲基，此方法收率较低，脱甲基选择性不好。 专利申请（〔肥00580028537.8)的制备方法中^2-居基-4,5-二甲氧基苯甲酸 与亚磯酸H苯醋为原料，W甲苯为溶剂，W浓硫酸作为催化剂回流反应，得到中间体2-居 基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯醋。之后将上述中间体与2-氨基喔哇-4-甲酸甲醋置于甲苯 中，加入H苯基测酸醋反应，经后处理得到2- -1， 3-喔哇-4-駿酸甲醋，最后与N，N-二异丙基己二胺在甲苯中反应后成盐制得。该方法操 作较烦，且需要加入H苯基测酸醋作为反应助剂，此试剂价格贵，不利于工业化生产。专利申请（CN201210145398. 9W及CN201210145399. 3)制备方法W2-居基-4， 5-二甲氧基苯甲酸为原料与光气、双光气或H光气在化巧催化下反应得到中间体6, 7-二 甲氧基-苯并二嗯帰-2, 4-二丽（步骤1)，之后直接与2-氨基喔哇-4-甲酸甲 (己）醋反应得到2--1,3-喔哇-4駿基甲（己） 醋（步骤2)，随后其与N，N-二异丙基己二胺反应后与HC1成盐制得。该方法步骤1中采用 的光气、双光气剧毒，在工业使用中具有较大的危险性，并且反应时低温控制较为严格，不 利用工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术中的不足，本专利技术提供了一种新的盐酸阿考替胺制备方法，该方法 操作简单，收率较高，且所得产品纯度高，质量好。 本专利技术技术方案如下： 一种盐酸阿考替胺制备方法，其特征是包括W下步骤： (1) 将2-居基-4, 5-二甲氧基苯甲酸(式I化合物）与SOClz反应得到中间体2-居 基-4,5-二甲氧基苯甲醜氯（式II化合物）； (2) 将式II化合物与2-氨基喔哇-4-甲酸烷基醋反应得到2--1,3-喔哇-4-甲酸烷基醋（式III化合物）； (3) 将式III化合物与N，N-二异丙基己二胺反应制得阿考替胺； (4) 不经分离直接通入氯化氨气体反应，产物经后处理得到盐酸阿考替胺。 所述制备方法步骤1中优选加入少量THF作为助剂，THF与式I化合物的用量比 为l-20ml;lmol，优选 5-lOml;lmol。 所述制备方法步骤1中加入少量DMF作为催化剂，催化剂与式I化合物的用量比 为 0. 01-lml;lmol，优选 0. 05-0. 5ml;lmol。 所述制备方法步骤2中的2-氨基喔哇-4-甲酸烷基醋优选2-氨基喔哇-4-甲酸 甲醋或2-氨基喔哇-4-甲酸己醋。 所述制备方法任选包含对式I化合物2位居基进行保护W及脱保护的步骤，所述 保护步骤在步骤（1)之前，脱保护步骤在步骤（4)之前，保护试剂选自度OC)20、M0MC1等常 规居基保护试剂。【具体实施方式】 实施例化 2-居基-4, 5-二甲氧基苯甲醜氯(式I化合物）的合成 取19. 8g(约0.Imol)的2-居基-4, 5-二甲氧基苯甲酸于H口瓶中（带温度计、干燥管 和尾气吸收装置)，然后向其中加入50ml二氯亚讽和四氨巧喃（THF) 1ml，滴加DMF0. 05ml 加热回流2. 5h，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量二氯亚讽，经后处理得产物2-居基-4, 5-二 甲氧基苯甲醜氯约20. 1克，产率约为92. 8%。-1，3-喔哇-4-駿酸己醋的合成 取21. 7g(约0.Imol)根据实施例la方法制备的2-居基-4, 5-二甲氧基苯甲醜氯于 H口瓶中，加入17. 2g(约0.Imol)的2-氨基喔哇-4-甲酸己醋及100ml二氯甲焼，加热至 回流，反应地。反应结束后蒸干溶剂，加入70ml甲醇回流抽滤得固体约32. 6g，收率92. 6%。 -1，3-喔哇-4-駿酸甲醋的合成 取21. 7g(约0.Imol)根据实施例化方法制备的2-居基-4, 5-二甲氧基苯甲醜氯于 H口瓶中，加入15. 8g(约0.Imol)的2-氨基喔哇-4-甲酸甲醋及100ml二氯甲焼，加热至 回流，反应地。反应结束后蒸干溶剂，加入70ml甲醇回流抽滤得固体约32. 4g，收率95. 9%。 实施例3a N-巧-(二异丙基氨基）己基]-2--l，3-喔 哇-4-駿醜胺盐酸盐的合成 将33. 8g(约0.Imol)根据实施例2a方法制备的2--1，3-喔哇-4-駿酸己醋与200ml四氨巧喃置于四颈瓶中，成气保护，于7(TC下滴加 14. 4g哟0.Imol)N，N-二异丙基己二胺，加热回流，反应5小时。停止反应，减压蒸干溶剂。 加入150ml甲醇，通入氯化氨气体，调节至强酸性。蒸干甲醇，W丙丽洗涂，得产品46. 5g，收 率95. 6%。经过HPLC分析，纯度为98. 7%W上。-2--1,3-喔 哇-4-駿醜胺盐酸盐的合成 取35. 2g(约0.Imol)根据实施例化方法制备的2--1，3-喔哇-4-駿酸甲醋与200ml四氨巧喃置于四颈瓶中，成气保护，于7(TC下滴加 14. 4g(约0.Imol)N，N-二异丙基己二胺，加热回流，反应5小时。停止反应，减压蒸干溶 剂。加入150ml甲醇，逐渐加入盐酸调节至强酸性。蒸干甲醇，W丙丽洗涂，得产品46. 8邑， 收率96. 2%，经过HPLC分析，纯度为98. 5%W上。【主权项】1. ，其特征是包括以下步骤： (1) 将2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸(式I化合物）与SOCl2反应得到中间体2-羟 基-4, 5-二甲氧基苯甲酰氯（式II化合物）； (2) 将式II化合物与2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反应得到2--1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯（式III化合物）； (3) 将式III化合物与N，N-二异丙基乙二胺反应制得阿考替胺； (4) 不经分离直接通入氯化氢气体或加入盐酸反应，产物经后处理得到盐酸阿考替胺。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤1中加入少量THF 作为助剂。3. 根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于：THF与式I化合物的用量比为 l_20ml:Imol，优选 5-lOml:Imol。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤1中加入少量DMF 作为催化剂。5. 根据权利要求1-4中任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂与式I化 合物的用量比为 〇?Ol-Iml:lmol，优选 0? 05-0. 5ml:lmol。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中的2-氨基噻唑-4-甲酸 烷基酯为2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯或2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。7. 根据权利本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸阿考替胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：（1）将2‑羟基‑4，5‑二甲氧基苯甲酸（式I化合物）与SOCl2反应得到中间体 2‑羟基‑4，5‑二甲氧基苯甲酰氯(式II化合物)；（2）将式II化合物与2‑氨基噻唑‑4‑甲酸烷基酯反应得到2‑[(2‑羟基‑4，5‑二甲氧基苯甲酰)氨基]‑1，3‑噻唑‑4‑甲酸烷基酯(式III化合物)；（3）将式III化合物与N,N‑二异丙基乙二胺反应制得阿考替胺；（4）不经分离直接通入氯化氢气体或加入盐酸反应，产物经后处理得到盐酸阿考替胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宫庆创，翟兆彬，李国丽，司志现，符义刚，李丽娥，
申请(专利权)人：山东富创医药科技有限公司，宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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