本发明专利技术提供了一种新颖的４，４－二氟－１，２，３，４－四氢－５Ｈ－１－苯并氮杂＊衍生物或其药学上可接受的盐，可用作治疗或预防夜间尿频和／或尿崩症的药剂。
【技术实现步骤摘要】
,-二氟-1,2,3,-四氢-5h-1-苯并氮杂衍生物或其盐的制作方法
本专利技术涉及一种药物，具体是一种新颖的， -二氟-1， 2， 3， -四氢-5H-1-苯并 氮杂萆衍生物或其盐，可用作治疗中枢性尿崩症治疗剂或夜间尿频的药物，还涉 及使用所述化合物作为活性成分的药物。技术背景精氨酸加压素(AVP)是下丘脑一垂体系统生物合成、分泌的由9个氨基酸组成 的肽。AVP的受体可分为V,a、 V,b和V2三个亚型，已知AVP对末稍系统的主要药理作 用为经Vb受体介导的血管收縮作用和经V2受体介导的抗利尿作用。作为V2受体选择 性的激动剂，合成了作为肽的去氨加压素(除去AVP的1位的半胱氨酸的氨基、并将 8位的精氨酸变为d型的肽)，用于中枢性尿崩症的治疗(非专利文献l)。然而，去 氨加压素的口服剂型的生物利用度非常低，为得到效果需要用高剂量。因此，去 氨加压素制剂价格高昂，并且常常由于个体间的吸收差异而产生副作用。因此期 待着开发出选择性刺激V2受体的生物利用度高的非肽类抗利尿药。另一方面，随着医疗的多样化和高龄化，药物单独使用在变少，很多场合同 时给予两个或多个药物，或错开时间给予两个或多个药物，在刺激AVP的药物的领 域也同样如此。药物受到药物代谢酶的作用而失活，转变成代谢产物，而在这类 药物代谢酶中最重要的是细胞色素氧化酶P50(CYP)。 CYP存在多种分子种类，如 经同一分子种类的CYP代谢的多个药物在该代谢酶上竟争，则认为根据这些药物对 CYP的亲和性会发生不同的、某种程度的代谢抑制。结果出现血中浓度上升和血中 半衰期延长等药物相互作用。这样的药物相互作用，除了企图得到相加作用、协同作用而使用的场合，都 是不良的作用，因为它们有时会出现意外的副作用。因此希望研制对CYP亲和性低、 药物相互作用的可能性小的医药品。迄今，由通式(A)、 (B)和(C)表示的三环化合物已知作为V2受体选择性激动剂 并具有抗利尿作用的非肽类化合物(专利文献1，专利文献2，专利文献3)。'<formula>formula see original document page 8</formula>(A)<formula>formula see original document page 8</formula>(B)<formula>formula see original document page 8</formula>(C)(式中符号参见专利文献.)还已知通式(D)表示的稠合氮杂萆衍生物是V2受体-选择性激动剂(专利文献)<formula>formula see original document page 8</formula>(D)(式中符号参见专利文献.)此外，通式(E)表示的苯并氮杂蕈衍生物(专利文献5，专利文献6)和通式(F) 或(G)表示的苯并-杂环化合物(专利文献7，专利文献8，专利文献9)为V2受体 -选择性激动剂。<formula>formula see original document page 8</formula>(E) <formula>formula see original document page 8</formula>(F) <formula>formula see original document page 8</formula>(G)(式中符号参见专利文献.)然而，这些专利文献对没有就本专利技术的， -二氟-1， 2, 3， -四氢-5H-1-苯并氮 杂蕈衍生物的描述。尽管已知， -二氟-1， 2， 3， -四氢-5H-1-苯并氮杂萆衍生物对AVP受体或催产 素受体具有拮抗作用，并无对任何V2受体的激动作用以及中枢性尿崩症及夜间尿 频有关的方面记载。(专利文献10，专利文献11，专利文献12)。这方面，专利 文献IO和专利文献12未公开本专利技术的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂 萆衍生物，其中CF3或卤素被取代到在苯并氮杂萆l-位上取代的2-位苯甲酰基上。 此外，专利文献ll只公开这样一种化合物，其中一个芳环直接连接到杂芳基上， 而杂芳基连接到取代在苯并氮杂萆1-位的羰基上，但并未公开本专利技术的，-二氟 -1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂萆衍生物，其中，连接到取代在苯并氮杂萆1-位的 羰基上的环具有-0-、 -S-、 -NH-或含-N(低级烷基)-的取代基。在此状况下，迫切希望开发以治疗中枢性尿崩症及/或夜间尿频为目的的生物 利用度高的非肽类抗利尿药。 /。"i7^2 /a;3朋j5Woc"V e 5"。"'"y， 5, 676 - 691，1978国际专利出版物No. 99/0609 国际专利出版物No. 99/0603 国际专利出版物No. 00/622 国际专利出版物No. 01/9682 国际专利出版物No. 97/22591 日本专利No. 2926335 日本专利No. 3215910 日本专利公报JP-A-11-39570 日本专利公报JP-A-2000-351768 国际专利出版物No. 95/06035 国际专利出版物No. 98/39325 日本专利公报JP-A-9-22175
技术实现思路
本专利技术者对于预期对中枢性尿崩症及/或夜间尿频有效的具有V2受体激动作用的化合物进行深入研究，发现新颖的， -二氟-l， 2， 3, -四氢-5H-1-苯并氮杂萆 衍生物具有良好的所述效果，从而完成了本专利技术。此外，发现本专利技术化合物与以 前已知的具有V2受体激动作用的苯并氮杂萆衍生物相比，对药物代谢酶CYP3A及 CYP2C9的抑制作用极低，从而完成了本专利技术。艮口，根据本专利技术，提供一种下面通式(1)代表的新颖，-二氟-1,2,3,-四氢 -5H-1-苯并氮杂萆衍生物或其药学上可接受的盐，可用作中枢性尿崩症及/或夜间 尿频的治疗剂，还提供以及以这些化合物中的任一种为有效成分的药物，特别提 供了作为中枢性尿崩症治疗剂或夜间尿频治疗剂的药物，作为精氨酸加压素V2受 体激动剂的药物。 本专利技术化合物在化学结构上有下列特征，即在被取代的亚甲基取代的苯并氮 杂萆环碳原子的相邻环碳原子上有二氟基，这完全不同于通常已知的V2受体-选择 性激动剂。在此状况下，由于本专利技术化合物具有二氟基团，不发生与羰基共轭的 双键的异构化，因此在体内具有足够的稳定性。这些化合物中，优选由上述通式(1)代表的新颗， -二氟-1, 2， 3， -四氢 -5H-1-苯并氮杂蕈衍生物，其中R'是式(II)表示的基团，式(III)表示的基团，-0H 或-0-低级烷基，或其药学上可接受的盐，其中优选由通式(I)表示的新颖，-二 氟-1,2,3,-四氢-5H-l-苯并氮杂蕈衍生物，其中R'是由式(II)或式(III)表示的 基团，或其药学上可接受的盐。、K 、、11 、13R(I I) R(I I I)。更好的是上面通式(I)表示的新颖， -二氟-1， 2, 3, -四氢-5H-l-苯并氮杂萆 衍生物，或其药学上可接受的盐，其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）表示的４，４－二氟－１，２，３，４－四氢－５Ｈ－１－苯并氮杂＊衍生物，或其药学上可接受的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中的符号具有以下含义 Ｒ↑［１］：式（Ⅱ）或式（Ⅲ）表示的基团， ＊＊＊ 式中的符号具有以下含义 Ｚ↑［１］：单键，Ｃ↓［１－６］亚烷基或－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｃ（＝Ｏ）－， Ｒ↑［１１］：－Ｈ、或未取代或被选自下组的基团所取代的Ｃ↓［１－６］烷基：－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基、未取代或被一个或两个Ｃ↓［１－６］烷基取代的氨基甲酰基， Ｒ↑［１２］： （１）当Ｚ↑［１］表示单键或Ｃ↓［１－６］亚烷基时， Ｒ↑［１２］为－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基、未取代或被一个或两个Ｃ↓［１－６］烷基取代的氨基甲酰基、取代或未取代的单环至三环的Ｃ↓［６－１４］的芳族烃环、部分具有或不具有不饱和键的取代或未取代Ｃ↓［３－８］的非芳族烃环、取代或未取代的单环至三环的含氮、氧或硫杂原子的芳香杂环、或取代或未取代的含氮、氧或硫杂原子的５至７元非芳族杂环， （２）当Ｚ↑［１］表示－Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｃ（＝Ｏ）－时， Ｒ↑［１２］为由式（Ⅲ）或式（Ⅳ）表示的基团， ＊＊＊ 式中的符号具有以下含义 Ｚ↑［２］：单键或Ｃ↓［１－６］亚烷基， Ｒ↑［１５］：－Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基、未取代或被一个或两个Ｃ↓［１－６］烷基取代的氨基甲酰基、取代或未取代的单环至三环的Ｃ↓［６－１４］的芳族烃环、部分具有或不具有不饱和键的取代或未取代的Ｃ↓［３－８］非芳族烃环、取代或未取代的单环至三环的含氮、氧或硫杂原子的芳香杂环或取代或未取代的含氮、氧或杂原子的５至７元非芳族杂环， Ｒ↑［１３］，Ｒ↑［１４］：与相邻氮原子一起组成取代的或未取代的３至１０元的非芳族环胺，Ｒ↑［２］：ＣＦ↓［３］或卤素， Ｒ↑［３］：Ｈ或卤素， ａ，ｂ：各自表示单键或双键，其中一个是单键而另一个是双键， －Ｘ－： （１）当ａ是单键而ｂ是双键时，－Ｘ－为－ＣＨ＝ＣＨ－，－Ｎ＝ＣＨ－，－Ｎ＝Ｎ－或－Ｓ－， （２）当ａ是双键而ｂ是单键时，－Ｘ－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：古盐裕之，塚本一成，掛札昭夫，赤松清二郎，斋藤亲，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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