利福平原料的精制方法及由其制备的利福平溶液技术

本发明专利技术提供了一种利福平原料的精制方法及由其制备的利福平溶液。在利福平原料的精制过程中适当控制水和其它溶剂的比例，适当加入合适的抗氧剂、酸碱度调节剂等，在溶剂中加热回流，使杂质总量降低并趋于分布合理，用活性炭脱除热源，过滤，析出结晶，低温干燥。单次或多次操作，可制得高纯度的利福平原料。上述高纯度的利福平原料加入合适的溶剂、抗氧剂、酸碱度调节剂即得所述利福平溶液。该利福平溶液能耐受１１５℃／３０分钟（Ｆ０＞８）的灭菌条件，并能稳定储存１２个月以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药生产领域，特别是涉及一种抗结核药物一利福平原料 的精制方法及由其制备的利福平溶液。
技术介绍
19-20世纪初，结核病给人类带来了巨大的灾难。之后，随着医学的 进步，结核病的发病率已降到较低水平。然而进入20世纪后期，结核病 疫情巻土重来，成为威胁力极高的慢性传染病之一。进入21世纪后，区 域性结核病疫情的死灰复燃，又一次给人们敲响了警钟。据资料介绍全 球每年新发现结核病患者约1000万人，我国是世界上22个结核病高负担 的国家之一，由于人口众多，其感染者居世界第2位。目前，常用的抗结核药品由杭生素、合成药和中药三大类组成，其中 有20多种西药为国家基本治疗用药， 一线治疗药物主要是异烟肼、利福 平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素类等。利福平也称甲哌利福霉素，是半合成利福霉素的衍生物，为利福霉素 类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物有抗菌活性。对结核杆菌有高度 敏感性，对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等) 在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用；对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作 用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、 肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌 等；对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌 亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病 淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。利福平与依赖DNA的RNA 多聚酶的P亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。利福平作为防治结核病的一线用药，是目前临床用量最大的品种之 一。目前上市的利福平制剂包括利福平片剂、利福平胶囊、注射用利福平 粉针、利福平注射剂等。在各种制剂的生产过程中，原料的纯度直接关系到制剂的质量，也明 显影响制剂的稳定性，对利福平注射液尤其明显，利福平原料的纯度直接 影响到制剂在灭菌过程和储存过程中的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种高纯度利福平原料的工业化生产方法。本专利技术的另一个目的是提供一种稳定的利福平溶液。申请人经过大量研究发现，虽然利福平原料在水及其它溶液中稳定性 较差，但是在利福平原料的精制过程中适当控制水和其它溶剂的比例，适 当加入合适的抗氧剂、酸碱度调节剂等，在溶剂中加热回流，使杂质总量 降低并趋于分布合理，用活性炭脱除热源，过滤，析出结晶，低温干燥。 单次或多次操作，可取得所需要的高纯度的原料。根据需要，采用合适的溶剂、加入合适的抗氧剂、酸碱度调节剂，溶 解高纯度的利福平原料，即可制得稳定的利福平溶液。本专利技术提供的利福平原料的精制方法包括(a) 取利福平原料粗品加入有机溶媒中，再加入抗氧化剂，以及加入 注射用水，混合均匀；(b) 加热是利福平溶解，加入活性炭，加热回流，过滤，收集滤液， 结晶，干燥，得精制的利福平原料。其中，上述步骤(a)中，注射用水使用量为有机溶媒使用量的1一50%。此外，上述步骤(a)中，加入抗氧化剂以及注射用水混合均匀之后，还 可以加入酸碱度调节剂；使用的酸碱度调节剂包括冰乙酸、葡甲胺、氨丁三醇、二乙醇胺中的一种或更多种；酸碱度调节剂的使用量为利福平原料 使用量的0 —2%重量。上述使用的有机溶媒包括C1 C5醇类、C3 C8有机酸酯类、C1 C4 有机酸类、C2 C8醚类、C3 C8酮类中的一种或其中任意多种的混合物， 其中，优选乙醇、丙酮或二者的混合物。上述步骤(a)中，使用的抗氧化剂为维生素C，抗氧化剂的使用量为利 福平原料使用重量的0.2_2%。本专利技术还提供了一种利福平溶液，其包含由上述方法制备的利福平原 料、有机溶媒、抗氧化剂以及酸碱度调节剂。其中，使用的有机溶媒包括 丙二醇、聚乙二醇400中的一种或两种；使用的抗氧化剂包括维生素C、 硫代硫酸钠中的一种或两种；使用的酸碱度调节剂包括氢氧化钠、葡甲胺、 氨丁三醇中的一种或更多种。用上述方法制成的利福平溶液中利福平的含量为10mg/ml—125mg/ml。根据本专利技术提供的利福平原料的精制方法，可以得到高纯度的利福平 原料，其总杂质的含量能达到1%以下，这种高纯度的利福平原料为生产 利福平的各种稳定制剂提供了有利的保障。根据本专利技术提供的利福平溶液，其特点是该溶液能耐受115°C/30分钟 (F0 〉8)的灭菌条件，并且，在3(TC恒温箱中放置3个月后，仍能符合 国家药品标准利福平注射液质量标准(YBH08592005)中有关物质的要求， 也就是说可以稳定储存12个月以上。具体实施方式为了更加清楚地对本专利技术进行说明，以下通过具体实施例对本专利技术的具体实施方式进行更为详细地说明。但是应该理解，以下所述具体实施例 仅用于对本专利技术进行示例性说明，而非用于对本专利技术进行任何性质的限 定，其中所用材料、试剂等仅为代表性的，其并不限于所列举的情况。所 属
的技术人员通过阅读以下说明可以对本专利技术做出不脱离本专利技术权利要求所限定的保护范围的改动和改进，这些改动和改进也处于本发 明所要求保护的范围内。取利福平原料粗品50公斤，与500升乙醇一起加入IOOO升反应罐中， 搅拌下加入0.5公斤维生素C，加入注射用水100升，搅拌均匀，加热回 流至利福平完全溶解，加入活性炭l公斤，回流45分钟，趁热过滤，收 集滤液，滤液搅拌下冷却过夜，离心收集结晶，4(TC减压干燥8小时，得 利福平原料；总杂质为0.79% (本专利技术中利福平原料总杂质的检验，依据 《中国药典》2005年版二部利福平项下有关物质项的检验方法检验)。取利福平原料粗品50公斤，与500升丙酮一起加入1000升反应罐中， 搅拌下加入0.5公斤维生素C,加入冰乙酸l公斤，搅拌均匀，加入注射 用水50升，加热回流至利福平完全溶解，加入活性炭l公斤，回流45分 钟，趁热过滤，收集滤液，滤液搅拌下冷却过夜，离心收集结晶，4(TC减 压干燥8小时，得利福平原料；总杂质为0.80%。实施例三取利福平口服原料50公斤，与250升乙醇、250升丙酮一起加入1000 升反应罐中，搅拌下加入0.5公斤维生素C，加入二乙醇胺l公斤，搅拌 均匀，加热回流至利福平完全溶解，加入活性炭l公斤，回流45分钟， 趁热过滤，收集滤液，滤液搅拌下冷却过夜，离心收集结晶，4(TC减压干 燥8小时，得利福平原料；总杂质为0.82%。实施例四取利福平口服原料50公斤，与500升乙醇一起加入1000升反应罐中， 搅拌下加入0.5公斤维生素C，加入0.5公斤葡甲胺、氨丁三醇0.5公斤， 加入注射用水50升，搅拌均匀，加热回流至利福平完全溶解，加入活性 炭1公斤，回流45分钟，趁热过滤，收集滤液，滤液搅拌下冷却过夜， 离心收集结晶。40'C减压干燥8小时，得利福平原料；总杂质为0.82%实施例五取依照上述实施例制得的总杂质小于1%的利福平原料20.4公斤，加 入300升溶有0.9公斤氢氧化钠的丙二醇的配液罐中，分别加入溶有0.6 公斤维生素C的丙二醇溶液、溶有0.6公斤硫代硫酸钠的丙二醇溶液，搅 拌使利福平完全溶解；分别用0.8pm和0.22pm的滤膜过滤，分装于2ml 或5ml无色或棕色安瓿中，充氮气，封口；用115"C饱和蒸汽灭菌30本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利福平原料的精制方法，其特征在于包括下列步骤：（ａ）取利福平原料粗品加入有机溶媒中，再加入抗氧化剂，以及加入注射用水，混合均匀；（ｂ）加入活性炭，加热回流，过滤，收集滤液，结晶，干燥，得精制的利福平原料；其中，上述步骤（ａ）中，注射用水使用量为有机溶媒使用量的１－５０％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马占芝，赵鑫，姚东民，郑锦辉，田越琳，王尊来，
申请(专利权)人：沈阳双鼎科技有限公司，
类型：发明
国别省市：89[]