本发明专利技术公开了一种右兰索拉唑的制备方法，属于有机合成领域。包括以下步骤：(1)将2‑羟甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶与氯化亚砜反应，合成2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶；(2)将步骤(1)得到的2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶，与2‑巯基‑1H‑苯并咪唑投入水溶剂中，加入相转移催化剂和氢氧化钠，得到2‑[[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶‑2‑基]甲硫基]‑1H‑苯并咪唑；(3)将步骤(2)得到的2‑[[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶‑2‑基]甲硫基]‑1H‑苯并咪唑用L‑酒石酸二乙酯作手性辅助剂，异丙氧基钛和二异丙基乙胺为催化剂，过氧化氢异丙苯为氧化剂，在低温下反应得到右兰索拉唑。本发明专利技术是一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下明显缩短反应时间，提高产品质量的右兰索拉唑合成方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种右兰索拉唑的制备方法，属于有机合成领域。
技术介绍
右兰索拉唑，英文名：(R)-(+)-Lansoprazole(dexlansoprazole)，化学名：(R)-(+)-2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子中具有手性硫原子，是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映异构体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎，是由日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药，美国FDA于2009年1月30日批准上市。右兰索拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂。特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，治疗消化性溃疡。质子泵抑制剂多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键，阻断H+/K+转运机制，从而抑制胃酸分泌。右兰索拉唑的结构如下：现有技术中通常，例如DE4035455和WO94/27988中涉及的方法都是先合成关键中间体2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕硫基〕-1H-苯并咪唑，再经氧化制得外消旋兰索拉唑，然后经过拆分得到右兰索拉唑。该方法需要经过多次包结拆分才能得到较高光学纯度的成品，操作复杂，会产生大量的异构体废弃物，不利于放大生产。WO2005054228采用以2-巯基苯并咪唑(3)和2-氯甲基-4-硝基-3-甲基吡啶(2)为原料，经亲核取代反应制得2-[[4-硝基-3-甲基-2-吡啶基]甲硫基]-1H-苯并咪唑(4)。在L-(+)-酒石酸二乙酯的存在下，用过氧化氢异丙苯进行立体选择性氧化反应，生成关键中间体2-[(R)-[[4-硝基-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(5)，然后在碱性条件下，与2,2,2,-三氟乙醇反应得到右旋兰索拉唑。该方法是通过硫原子的不对称氧化制得光学纯的关键中间体，然后，三氟乙氧基取代吡啶环的4-位硝基，得到光学纯度的目标物。在取代反应中光学纯的中间体2-[(R)-[[4-硝基-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(5)有一定损失，会使成本提高。Kagan和合作者报道(Pitchen，P.；Deshmukh，M.；Dunach，E.；Kagan，H.B.J.Am.Chem.Soc.106(1984)，8188)硫原子手性氧化粗产物的对映异构体过量30％，经多次重结晶纯化光学纯度达到95％。分析已有技术路线可知，经第一步合成中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶后，合成2-[[2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶基)甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑是整个合成工艺的关键技术之一。此步骤反应类型属于亲核取代反应，反应速度慢，伴随反应温度的升高及反应时间的延长，副产物会明显增加，使终产品的收率和纯度均受到影响。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种右兰索拉唑的制备方法，本专利技术是一种简单、适合于工业化生产的右兰索拉唑合成方法。本专利技术所采取的技术方案是：一种右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：(1)将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶与氯化亚砜反应，合成2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶；(2)将步骤(1)得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，与2-巯基-1H-苯并咪唑投入水溶剂中，加入相转移催化剂和氢氧化钠，得到2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑；(3)将步骤(2)得到的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑用L-(+)-酒石酸二乙酯作手性辅助剂，异丙氧基钛和二异丙基乙胺为催化剂，过氧化氢异丙苯为氧化剂，在低温下反应得到右兰索拉唑。优选的相转移催化剂为季铵盐类，通式为R4N+X-，R为C1-C16链烃基、脂环烃基或芳烃基中的一种或两种以上，X为Cl、Br、I或HSO4中的一种。优选的季铵盐类相转移催化剂为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三丁基氯化铵中的一种。优选的季铵盐类相转移催化剂为苄基三丁基氯化铵。优选的相转移催化剂为冠醚类，通式为(-C2H4O-)n，n为1、2、3、4、5或6。优选的冠醚类相转移催化剂为15-冠醚-5、18-冠醚-6、12-冠醚-4、二环己基18-冠醚-6或二苯并18-冠醚-6中的一种。优选的冠醚类相转移催化剂为18-冠醚-6。优选的低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。优选的相转移催化剂为聚乙二醇类，为PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000或PEG-6000中的一种。优选的相转移催化剂与2-巯基-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.005～0.014:1。理论上低级醇与水混溶，而2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶、2-巯基-1H-苯并咪唑和氢氧化钠在低级醇悬浮于低级醇，反应速度较慢，并且要求在一定的碱性环境进行，若呈悬浮液，则不利于反应原料间与氢氧根离子接触，致使反应速率进一步下降，因此，反应时间延长，副产物增多。加入相转移催化剂增加反应原料间与氢氧根离子的接触面积，从而加快反应速度。将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶与氯化亚砜反应，合成2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶；将步骤(1)得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，与2-巯基-1H-苯并咪唑投入水溶剂中，加入催化剂和氢氧化钠，得到2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑；将步骤(2)得到的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑用L-(+)-酒石酸二乙酯作手性辅助剂，异丙氧基钛和二异丙基乙胺为催化剂，过氧化氢异丙苯为氧化剂，在低温下反应得到右兰索拉唑。合成路线如下：采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本专利技术是一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下缩短反应时间，提高产品质量的右兰索拉唑合成方法。本专利技术公开的右兰索拉唑的制备方法制备的右兰索拉唑的光学纯度可达到100％。具体实施方式实施例1一种右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：(1)2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备室温下，2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(250g，1.13mol)的二氧六环(2.5L)溶液中加入氯化亚砜(0.11L，1.47mol)。将混合液于50℃搅拌反应3h，冷却至室温。用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶245g，收率90.5％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，6.67(d，J＝5.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.38(q，J＝7.8Hz，2H)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2‑羟甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶与氯化亚砜反应，合成2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶；(2)将步骤(1)得到的2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶，与2‑巯基‑1H‑苯并咪唑投入水溶剂中，加入相转移催化剂和氢氧化钠，得到2‑[[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶‑2‑基]甲硫基]‑1H‑苯并咪唑；(3)将步骤(2)得到的2‑[[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶‑2‑基]甲硫基]‑1H‑苯并咪唑用L‑(+)‑酒石酸二乙酯作手性辅助剂，异丙氧基钛和二异丙基乙胺为催化剂，过氧化氢异丙苯为氧化剂，在低温下反应得到右兰索拉唑。
【技术特征摘要】
1.一种右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶与氯化亚砜反应，合成2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶；(2)将步骤(1)得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，与2-巯基-1H-苯并咪唑投入水溶剂中，加入相转移催化剂和氢氧化钠，得到2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑；(3)将步骤(2)得到的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯并咪唑用L-(+)-酒石酸二乙酯作手性辅助剂，异丙氧基钛和二异丙基乙胺为催化剂，过氧化氢异丙苯为氧化剂，在低温下反应得到右兰索拉唑。2.根据权利要求1所述的一种右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为季铵盐类，通式为R4N+X-，R为C1-C16链烃基、脂环烃基或芳烃基中的一种或两种以上，X为Cl、Br、I或HSO4中的一种。3.根据权利要求2所述的一种右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述季铵盐类相转移催化剂为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或...
【专利技术属性】
技术研发人员：方瑜，杜玉民，
申请(专利权)人：石家庄市度智医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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