一种光学活性3‑奎宁醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种中间体的合成方法，属于有机合成领域。具体说是一种操作简便，成本低廉，适用于工业化生产的光学活性3‑奎宁醇的制备方法。以4‑哌啶甲酸为起始原料，通过酯化，亲核取代，Dieckmann缩合，脱羧，成盐，还原，乙酰化，化学拆分等得到中间体光学活性3‑奎宁醇。上述的反应式如下：

【技术实现步骤摘要】
一种光学活性3-奎宁醇的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域中中间体的制备方法，属于有机合成领域。具体说是一种操作简便，成本低廉，适用于工业化生产的光学活性3-奎宁醇的制备方法。以4-哌啶甲酸为起始原料，通过酯化，亲核取代，Dieckmann缩合，脱羧，成盐，还原，乙酰化，化学拆分等得到中间体光学活性3-奎宁醇。
技术介绍
3-奎宁醇是一种具有生物活性的氮杂双环化合物，特别是光学活性3-奎宁醇是重要的药物中间体。据文献报道，光学活性3-奎宁醇的合成方法主要以下几种方法。(1)US5215918是利用类枯草杆菌蛋白酶，选择性地水解3-奎宁醇酯的消旋体，得到光学活性3-奎宁醇；(2)US2013/0225824利用钌化合物作催化剂，对3-奎宁酮及其衍生物进行不对称催化氢化，得到光学活性3-奎宁醇及其衍生物；(3)EP0863212是在还原酶的作用下，将3-奎宁酮还原为光学活性3-奎宁醇；(4)Synth.comm(1992)，22(13)，1895-1911是3-奎宁酮在光学活性苯乙胺的作用下与硼氢化钠进行还原反应，得到光学活性3-奎宁醇；(5)Acta.Parm.Suec.，16(4)281-283(1979)是利用酒石酸为拆分剂，对消旋的3-奎宁醇乙酸酯进行拆分，然后水解得到光学活性3-奎宁醇。上述方法存在原料来源受限，操作复杂，废弃物量大，且难以处理，不易规模化生产，光学纯度差等问题。本专利技术涉的目的是提供一种操作简便，成本低廉，适用于工业化生产的光学活性3-奎宁醇的制备方法。为实现上述目的，本专利技术的技术方案是以4-哌啶甲酸为起始原料，通过酯化，亲核取代，Dieckmann缩合，脱羧，成盐，还原，乙酰化，化学拆分等得到中间体光学活性3-奎宁醇。本专利技术的方法可用下列反应式表示。实施例4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐的合成4-哌啶甲酸(129.0g，1.0mol)，无水乙醇80mL，冰水浴冷却，缓慢滴加SOCl2(225mL，3.0mol)，50min滴毕，升至室温，加热回流3h。减压蒸除溶剂，干燥得白色固体4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，191.7g，收率：99.0％，mp.139.7～140.6℃。N-乙氧羰甲基-4-哌啶甲酸乙酯的合成4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(40.0g，0.21mol)，乙腈500mL，碳酸钾(71.3g，0.52mol)，室温搅拌10min，滴加氯乙酸乙酯(38g，0.31mol)，滴毕室温搅拌5.5h。过滤，浓缩得46.7g浅黄色液体，收率：93.1％。2-乙氧羰基-3-奎宁酮的合成叔丁醇钾(67.2g，0.60mol)，甲苯900mL，氮气保护下，加热至回流。缓慢滴加N-乙氧羰甲基-4-哌啶甲酸乙酯(48.6g，0.20mol)的200mL甲苯溶液，约1h加毕，继续回流3.5h。加入250mL盐酸淬灭，室温搅拌1h，静置分层，取水层，有机层用盐酸萃取(3×200mL)，合并水层，用100mL甲苯反洗一次，直接进行下步反应。3-奎宁酮盐酸盐的合成将2-乙氧羰基-3-奎宁酮的酸溶液加热回流10h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，冰水浴冷却下，缓慢加入碳酸氢钠调溶液pH11～12，减压蒸干溶剂，加入3L二氯甲烷打浆，滤除不溶物，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3-奎宁酮，滴入盐酸乙醇溶液，室温搅拌，析出固体，过滤干燥得白色固体3-奎宁酮盐酸盐25.4g，收率：78.6％，mp.297.1～298.8℃。3-奎宁醇的合成3-奎宁酮盐酸盐(500g，3.1mol)，20％氢氧化钠水溶液5L，冷却至-5～0℃，搅拌30min，分批加入硼氢化钠(82.0g，2.2mol)，30min内加毕，继续搅拌1h。缓慢滴加6mol/L的盐酸溶液调pH7，室温搅拌10min，缓慢加入固体氢氧化钠调pH11～12，室温搅拌10min。减压浓缩溶液体积约至3L，加入固体碳酸钠至饱和，用氯仿萃取(5×10L)，合并有机相，用5L饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出有机溶剂，得白色固体消旋体3-奎宁醇，丙酮重结晶得372.0g，收率：94.7％，mp.206.2～208.0℃。3-乙酰氧基奎宁的合成3-奎宁醇(150.0g，1.2mol)，乙酸酐(150mL，1.6mol),室温搅拌2h。冰水浴冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调pH9～10，继续搅拌10min。用氯仿萃取(3×5L)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3-乙酰氧基奎宁，直接进行下步反应。R-3-奎宁醇的合成向上述产物中依次加入450mL乙醇，150mL水，L-(+)-酒石酸(186.0g，1.24mol)加热50℃至溶解，20min后自然冷却至室温，静置析出白色固体，过滤，干燥，得固体。用80％乙醇重结晶得137.0g白色固体R-3-乙酰氧基奎宁醇-L-(+)-酒石酸盐。上述固体在150mL2mol/L的氢氧化钠水溶液中加热至70℃，反应1h，冷却至室温，减压浓缩，加入氯仿(3×200mL)提取，搅拌20min，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体R-3-奎宁醇，43.0g，收率：57.3％，mp.207.2～208.9℃(丙酮-乙醚)，ee值:99.94％。S-3-奎宁醇的合成将R-3-乙酰氧基奎宁醇-L-(+)-酒石酸盐合成中得到的母液，减压浓缩，残留物用K2CO3溶液调至碱性，用氯仿(3×5L)提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3-乙酰氧基奎宁，直接进行下步反应。向上述产物中依次加入250mL乙醇，50mL水，R-(-)-酒石酸(71.0g，0.48mol)加热至溶解，自然冷却至室温，静置析出白色固体，过滤，干燥得固体。用80％乙醇重结晶，得107.0g白色固体S-3-奎宁醇-D-(-)-酒石酸盐。上述固体在150mL2mol/L的氢氧化钠水溶液中加热至70℃，反应1h，冷却至室温，减压浓缩，加入氯仿(3×200mL)提取，搅拌20min，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体S-3-奎宁醇，42.6g，收率：56％，mp.207.5～209℃(丙酮-乙醚)，ee值:99.94％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学活性3‑奎宁醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)4‑哌啶甲酸在醇溶剂中，冷条件下，缓慢滴加催化量的SOCl2，滴毕后升至室温，然后加热回流3～5h。降温，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体4‑哌啶甲酸乙酯盐酸盐；(2)4‑哌啶甲酸乙酯盐酸盐在乙腈中，与碱作用，然后滴加卤乙酸乙酯，滴毕，室温下搅拌反应5～8h。过滤，浓缩得淡黄色液体N‑乙氧羰甲基‑4‑哌啶甲酸乙酯；(3)在甲苯中加入碱，氮气保护下，加热至回流。缓慢滴加N‑乙氧羰甲基‑4‑哌啶甲酸乙酯的甲苯溶液，约1h加毕，继续回流3.5h。加入酸淬灭，室温搅拌1h，经萃取分离，水层直接进行下步反应；(4)将上述步骤3的水溶液加热回流10h，加入活性炭脱色，过滤，冰水浴冷却下，调pH 11～12，减压蒸除溶剂，残留物用二氯甲烷打浆，滤除不溶物，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3‑奎宁酮，滴入酸‑醇溶液，室温搅拌，析出固体，过滤干燥得白色固体3‑奎宁酮某酸盐；(5)3‑奎宁酮某酸盐与20％氢氧化钠水溶液混合，于‑5～0℃，搅拌30min，加入还原剂，搅拌反应1～2h。用酸调pH 7，室温搅拌10min，随后用氢氧化钠调pH 11～12，室温搅拌10min。减压浓缩溶液体积约至小体积，加入碳酸钠固体至饱和，用氯仿萃取，分离，干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得白色固体,丙酮重结晶得消旋体3‑奎宁醇；(6)3‑奎宁醇与乙酰化试剂在室温搅拌2h，冰水浴冷却下，调pH 9～10，继续搅拌10min。用氯仿萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3‑乙酰氧基奎宁，未经纯化直接进行下步反应；(7)3‑乙酰氧基奎宁环的乙醇溶液与酸性拆分剂加热至溶解，20min后，自然冷却至室温，静置析出白色固体，过滤，干燥。再用80％乙醇重结晶得白色固体盐。加入氢氧化钠水溶液，加热70℃，反应1h，冷却至室温，浓缩蒸除溶剂，加入三氯甲烷溶解，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体R‑3‑奎宁醇；(8)上述步骤7中得到3‑乙酰氧基奎宁环盐后的母液，减压浓缩，残留物用碳酸钾调至碱性，用氯仿提取，干燥，减压蒸除溶剂，残留物减压下蒸馏，得到3‑乙酰氧基奎宁环；(9)将3‑乙酰氧基奎宁环加入到酸性D‑型拆分剂的乙醇溶液中，加热溶解，20min后，自然冷却至室温，静置析出白色固体，过滤，干燥。再用80％乙醇重结晶得白色固体S‑3‑乙酰氧基奎宁环盐。加入氢氧化钠水溶液，加热70℃，反应1h，冷却至室温，浓缩蒸除溶剂，加入三氯甲烷溶解，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体S‑3‑奎宁醇。...

【技术特征摘要】
1.一种光学活性3-奎宁醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)4-哌啶甲酸在醇溶剂中，冷条件下，缓慢滴加催化量的SOCl2，滴毕后升至室温，然后加热回流3～5h。降温，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；(2)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐在乙腈中，与碱作用，然后滴加卤乙酸乙酯，滴毕，室温下搅拌反应5～8h。过滤，浓缩得淡黄色液体N-乙氧羰甲基-4-哌啶甲酸乙酯；(3)在甲苯中加入碱，氮气保护下，加热至回流。缓慢滴加N-乙氧羰甲基-4-哌啶甲酸乙酯的甲苯溶液，约1h加毕，继续回流3.5h。加入酸淬灭，室温搅拌1h，经萃取分离，水层直接进行下步反应；(4)将上述步骤3的水溶液加热回流10h，加入活性炭脱色，过滤，冰水浴冷却下，调pH11～12，减压蒸除溶剂，残留物用二氯甲烷打浆，滤除不溶物，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3-奎宁酮，滴入酸-醇溶液，室温搅拌，析出固体，过滤干燥得白色固体3-奎宁酮某酸盐；(5)3-奎宁酮某酸盐与20％氢氧化钠水溶液混合，于-5～0℃，搅拌30min，加入还原剂，搅拌反应1～2h。用酸调pH7，室温搅拌10min，随后用氢氧化钠调pH11～12，室温搅拌10min。减压浓缩溶液体积约至小体积，加入碳酸钠固体至饱和，用氯仿萃取，分离，干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得白色固体,丙酮重结晶得消旋体3-奎宁醇；(6)3-奎宁醇与乙酰化试剂在室温搅拌2h，冰水浴冷却下，调pH9～10，继续搅拌10min。用氯仿萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3-乙酰氧基奎宁，未经纯化直接进行下步反应；(7)3-乙酰氧基奎宁环的乙醇溶液与酸性拆分剂加热至溶解，20min后，自然冷却至室温，静置析出白色固体，过滤，干燥。再用80％乙醇重结晶得白色固体盐。加入氢氧化钠水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：方瑜，杜玉民，
申请(专利权)人：石家庄市度智医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13