奎宁酸内酯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奎宁酸内酯衍生物的制备方法，包括步骤：在有机溶剂中，用化合物进行反应1，得到化合物2。在本发明专利技术的方法中，通过加大反应物在溶剂中的溶解度，大大提高了产物的收率，更加便利和经济。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体合成领域，具体地，本专利技术提供了一种骨化醇类化合物内 酯化中间体片段的制备方法。
技术介绍
骨化醇类化合物适用于防治骨质疏松症，肾原性骨病（肾病性佝偻病，甲状旁腺 功能亢进（伴有骨病者）、甲状旁腺功能减退、营养和吸收障碍引起的佝偻病和骨软化症、 假性缺钙（D-依赖型I )的佝偻病和骨软化症等。 由于其药效和作用症，决定了骨化醇类化合物具有很大的市场需求。然而，若要对 骨化醇类化合物进行量产，对于上游中间体的需求量将会很大，本领域迫切需要能够提高 上游中间体的制备效率，以及简化工艺流程的方法。 在W02010/120698A1公开的合成骨化醇类化合物的方法中，提供了中间体化合物 3的合成方法，参见式7,即通过以吡啶类的有机碱拔氢，硅保护剂上保护的方法合成式7中 的化合物3,其中R 1为H或TBDMS，R2为H，R3为H或烷基。并且反应完毕以乙酸乙酯和正己 烷对化合物3进行结晶，得到产物。因此，化合物2是合成骨化醇类化合物的关键中间体。 现有的合成化合物2的方法中，W02010/120698A1 和文献Elliotetal·，1981，J· Chem. Soc. Perkin transl，1782-1789都是以甲苯为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，回流脱水 而得到。因为甲苯对化合物1的溶解度比较低，所以反应收率较低。然而，目标产物骨化醇 类化合物均需要由化合物1经过10步以上的操作才能得到，所以对化合物1这一步的需求 量将会很大。故提高收率、降低成本是必须解决的一个问题。 综上所述，本领域尚缺乏一种能够高效率、低毒性地制备化合物2的方法。
技术实现思路
： 本专利技术的目的是提供一种能够高效率、低毒性地制备化合物2的方法。 本专利技术的第一方面，提供了一种如式2所示的化合物2的制备方法，其特征在于， 包括步骤： 在有机溶剂中，用化合物进行反应I，得到化合物2 ; 其中，所述的有机溶剂选自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二 氯乙烷，或其组合； 式中，R2、R3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基或者硅保护基团；较佳地，所述的 硅保护基团选自下组：TBDMS0Tf、TIPSOTf、或TESOTf。 在另一优选例中，所述的有机溶剂为DMF和环己烷的混合溶液。 在另一优选例中，R2为H，R3为H或烷基。 在另一优选例中，所述反应在酸催化剂存在下进行；较佳地，所述的酸催化剂选自 下组：有机酸、无机酸，或其组合。 在另一优选例中，所述的酸催化剂选自下组：对甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲磺酸、醋 酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸，或其组合；较佳地，所述的酸催化剂为对甲苯磺酸。 在另一优选例中，所述的反应在50-150°C下进行，较佳地在80-130°C下进行。 在另一优选例中，所述的反应时间为5_35h，较佳地为10_25h。 在另一优选例中，所述方法的产率为彡85%，较佳地为彡90%。 本专利技术的第二方面，提供了一种如式3所示的化合物3的制备方法，所述方法包括 步骤： ⑴在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;其中，所述的有机溶剂选 自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烷，或其组合； (ii)在惰性溶剂中，用化合物2与硅保护剂进行反应，得到式3化合物； 式中，RpR^R3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基，或硅保护基团；较佳地，所述 的硅保护基团选自下组：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或TES-OTf。 在另一优选例中，R1为H或TBDMS，R2为H，R 3为H或烷基。 在另一优选例中，所述步骤（i)中，所述反应在酸催化剂存在下进行；较佳地，所 述的酸催化剂选自下组：有机酸、无机酸，或其组合。 在另一优选例中，所述步骤（i)中，所述的酸催化剂选自下组：对甲苯磺酸、苯甲 磺酸、甲磺酸、醋酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸，或其组合；较佳地，所述的酸催化剂为对甲 苯磺酸。 在另一优选例中，所述步骤（i)中，所述的反应在50_150°C下进行，较佳地在 80-130°C下进行。 在另一优选例中，所述步骤（i)结束后，产物不经纯化，直接作为步骤（ii)的原 料。 在另一优选例中，步骤（i)反应进行完毕后，产物不经过纯化，直接用于下一步反 应。 在另一优选例中，所述方法还包括：对步骤（ii)得到的式3化合物进行重结晶纯 化，从而得到纯化的化合物3 ;较佳地，所述的重结晶纯化包括：将步骤（ii)得到的化合物 3溶于乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，然后进行结晶。 本专利技术的第三方面，提供了一种骨化醇类化合物的制备方法，所述方法包括： ⑴在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;其中，所述的有机溶剂选 自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烷，或其组合； (ii)在惰性溶剂中，用化合物2与硅保护剂进行反应，得到化合物3 ; 式中，RpR^R3各自独立地选自下组：H、C1_C6烷基或者硅保护基团；较佳地，所述 的硅保护基团选自下组：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或TES-OTf ;和 (iii)用化合物3制备骨化醇类化合物。 在另一优选例中，所述步骤（i)结束后，产物不经纯化，直接作为步骤（ii)的原 料。 在另一优选例中，，所述的骨化醇类化合物具有如下式5所示的结构： 其中 R1为=CH2，或R1为选自下组的基团：C1 7的烷基、C1 7的硅烷基，或C2 7的酰基； R2和R3各自独立地选自下组：H、或C1 12的烷烃； R4和R5各自独立地选自下组^C1 12的烷基、C1 12的烷氧基、C1 12的卤代烷基、C1 12 的卤代烷氧基、C112的烷基-羟基、C1 12的卤代烷基-羟基； R6选自下组=C1 12的烷基、C1 12的卤代烷基； X选自下组：0、S，或N ; a 为 0,1，2,3,4,5 ; 其中，所述的卤代指基团上的一个或多个氢原子被卤素原子所取代。 在另一优选例中，R1为选自下组的基团：C3 7的烷基、C3 7的娃烷基，或C3 7的醜基。 在另一优选例中，所述的骨化醇类化合物选自下组： 应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。【具体实施方式】 本专利技术人经过长期而深入的研究发现在关键中间体化合物2的制备过程中，用 DMF/环己烷溶液体系代替现有的甲苯溶剂体系进行制备，可以以较高的收率和较好的选择 性得到化合物2。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。 术语 除非特别说明，术语"C1-C6烷基"指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲 基、乙基、丙基、丁基，或类似基团。 术语"C1-C6烷氧基"指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基，或类似基团。 术语7的硅烷基"指具有1-7个碳原子的硅烷失去一个氢原子形成的基团，如 甲石圭烧、二甲基??圭烧，或类似基团。 术语"C2 7的酰基"指具有2-7个碳原子的酸除去羟基后所余下的基团，如乙酰基、 丙酰基，或类似基团。 化合物2及其制备 本专利技术提供了一种如下式所示的化合物2的制备方法，其特征在于，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式2所示的化合物2的制备方法，其特征在于，包括步骤：在有机溶剂中，用化合物进行反应1，得到化合物2；其中，所述的有机溶剂选自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烷，或其组合；式中，R2、R3各自独立地选自下组：H、C1‑C6烷基或者硅保护基团；较佳地，所述的硅保护基团选自下组：TBDMSOTf、TIPSOTf、或TESOTf。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵立辉，肖春荣，刘娜，周舸，薛萍，袁西伦，肖飞，
申请(专利权)人：欣凯医药科技上海有限公司，欣凯医药化工中间体上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31