一种琥珀酸索利那新的制备方法技术

本发明专利技术涉及琥珀酸索利那新的制备，属于原料药的制备技术领域。本发明专利技术的技术方案是：一种新的琥珀酸索利那新的制备方法，其特征是以R-3-奎宁醇、S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉为原料，以固体光气和取代的氧化膦的反应产物为缩合剂，一锅法制备索利那新。再通过成盐得到琥珀酸索利那新。本发明专利技术的有益效果是：提供了一种操作简单、反应条件较温和的、适合工业化放大生产的琥珀酸索利那新的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸索利那新的制备方法
：本专利技术涉及琥珀酸索利那新的制备，属于原料药的制备
专利技术背景：琥珀酸索利那新(Solifenacinsuccinate，商品名：卫喜康)，是一种高选择性胆碱能受体(M3)阻滞剂，由日本山之内公司研制，2004年首先在欧洲上市，美国FDA2005年批准上市。2006-2007年登陆日本，2009年在中国批准进口。该药针对人体膀胱内M3受体，对膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和／或尿频、尿急症状具有较高的安全行及有效性，其结构式可用下式(I)表示。索利那新游离碱是制备琥珀酸索利那新的重要中间体，其制备方法主要有以下几种：(1)W02012001481报道的合成路线中，以S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉在0-5℃与氯甲酸乙酯反应生成中间体，然后与R-3-奎宁醇，在氢化钠的作用下，于甲苯中回流至少反应24小时，制备索利那新游离碱。该工艺反应很难工业化实现，原因有：一是缩合剂氯甲酸乙酯属于受公安部门管制的剧毒品，工业化生产使用需要有严格的管理制度；二是氢化钠为极易自燃的敏感化学品，暴露在潮湿的空气中，能迅速自燃，给工业化生产的储存和使用带来了极大的难度；三是缩合反应收率比较低，大约60％，这些因素制约了该工艺的工业化应用。(2)WO2011／086003A1报道的合成路线中，以S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉在70-80℃与固体光气反应生成中间体，然后与R-3-奎宁醇，在氢化钠的作用下，于甲苯中回流反应制备索利那新游离碱。该工艺同样用到危险级别很高的氢化钠，中间体的制备与纯化工艺繁琐。以光气为缩合剂的反应效率较差，整个工艺的总收率为75％。且生产周期较长，不利于工业化生产。(3)WO2010／103529A1报道的合成路线中，R-3-奎宁醇先与二(对硝基苯基)碳酸酯反应生成中间体，然后与S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，于DMF中反应制得索利那新。该工艺中缩合剂二(对硝基苯基)碳酸酯会产生副产物对硝基苯酚，需要用异丙醚多次萃取才能除掉，并需要多次酸洗和碱洗的操作，后处理繁琐，导致产品收率较低(81％)，三废量大。另外，反应中原料二(对硝基苯基)碳酸酯价格较贵，用量较大，成本较高，不利于工业生产。分析现有索利那新的制备方法可知，这些路线存在着诸如反应条件剧烈或苛刻、对生产设备要求高、原料较贵、生产工艺繁琐、周期较长、环境友好性差等缺点。
技术实现思路
：专利技术目的：克服现有技术的不足，提供一种操作简单，成本低廉，反应条件温和、可控，方便工业化大生产的琥珀酸索利那新制备方法。本专利技术的技术方案是：一种新的琥珀酸索利那新的制备方法，其特征是以R-3-奎宁醇、S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉为原料，以固体光气和取代的氧化膦的反应产物为缩合剂，一锅法制备索利那新。再通过成盐得到琥珀酸索利那新。具体方案如下：本专利技术索利那新的制备方法，其特征在于，第一步：向反应容器中，加入取代的氧化膦、三光气，搅拌反应，再加入S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，得到中间体，本步骤采用甲苯作为溶剂。即取代的氧化膦(式2)与三光气在常温下反应30min，得到过渡态(式3)，再加入S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(式4)，得到中间体(式5)。本步骤采用甲苯作为溶剂，反应温度选择20～30℃；取代的氧化膦当量为leq～2eq。本步骤优选的氧化膦当量为1.5eq。其中，R为苯基或丁基，即氧化膦选自三苯基氧膦三丁基氧膦。第二步：向第一步反应液中，加入原料R-3-奎宁醇(式6)，分离得到索利那新(式II)。本步骤的反应温度是50～80℃。本步骤优选的反应温度为60～70℃。第三步：索利那新(式II)与琥珀酸在丙酮中成盐得到琥珀酸索利那新(式I)。值得说明的是，在该专利技术中索利那新(式II)的合成是一个连续的一锅法工艺。反应过程控制可以使用TLC或HPLC来监控，当检测到反应体系中化合物(式2)完全消失，接着向体系中投入原料(式4)，当检测到原料(式4)消失即可投入原料(式6)，当检测到原料消失即反应为终点。本专利技术的有益效果是：提供了一种操作简单、反应条件较温和的、适合工业化放大生产的琥珀酸索利那新的制备方法。该方法以固体光气和取代的氧化膦的反应产物为缩合剂，大大缩短了反应时间，同时也避免了使用化学危险品氢化钠，且反应条件温和；另外更有价值的一点是原料氧化膦可以回收，大大降低了生产成本；且后处理简便，三废量少，所得产品收率高，纯度好，既克服了现有技术的不足，又使反应条件及后处理操作更适合现代工业化大生产。具体实施方式实施例1向1L的四口瓶中加入500mL的甲苯和66.5g(238.9mmol，leq)三苯基氧膦，控温20-30℃，向体系中分批加入24.8g(83.6mmol)固体光气，保温搅拌30min，向体系中加入50g(238.9mmol)S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，保温搅拌1h，向体系中加入30.4g(238.9mmol)R-3-奎宁醇，升温至50-60℃，保温搅拌2-3h，降温至20-30℃，向体系中加入500mL的水，搅拌30min，分出有机相(可回收三苯基氧膦)，水相用10％的氢氧化钠溶液调节pH至8-9，用250mL的甲苯萃取水相，甲苯相每次用250mL水洗至中性，然后用250mL饱和氯化钠洗涤一次，有机相浓缩，得黄色油状液体索利那新77.4g，收率89.4％，HPLC检测纯度98.8％。HRMS-FAB：363.207(M+H′)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.31-7.10(m，8H)，7.11(d，1H)，6.48-6.26(m，1H)，4.84-4.82(m，1H)，4.11-4.03(m，1H)，3.34-3.26(m，2H)，3.06-2.98(m，1H)，2.89-2.72(m，6H)，2.07-2.06(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.76-1.67(m，1H)，1.62-1.55(m，1H)，1.48-1.41(m，1H)；实施例2向1L的四口瓶中加入500mL的甲苯和99.7g(358.4mmol，1.5eq)三苯基氧膦，控温20-30℃，向体系中加入24.8g(83.6mmol)固体光气，保温搅拌30min，向体系中加入50g(238.9mmol)S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，保温搅拌1h，向体系中加入30.4g(238.9mmol)R-3-奎宁醇，升温至50-60℃，保温搅拌2-3h，降温至20-30℃，向体系中加入500mL的水，搅拌30min，分出有机相(可回收三苯基氧膦)，水相用10％的氢氧化钠溶液调节pH至8-9，用250mL的甲苯萃取水相，甲苯相每次用250mL水洗至中性，然后用250mL饱和氯化钠洗涤一次，有机相浓缩干，得黄色油状液体索利那新82.7g，收率95.5％，HPLC检测纯度98.9％。实施例3向1L的四口瓶中加入500mL的甲苯和132.9g(477.8mmol，2eq)三苯基氧膦，控温20-30℃，向体系中加入24.8g(83.6mmol)固体光气，保温搅拌30min，向体系中加入50g(238.9mmol)S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新的琥珀酸索利那新的制备方法，其特征在于，以R?3?奎宁醇、S?1?苯基?1，2，3，4?四氢异喹啉为原料，以固体光气和取代的氧化膦的反应产物为缩合剂，一锅法制备索利那新，再通过成盐得到琥珀酸索利那新。

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸索利那新的制备方法，以R-3-奎宁醇、S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉为原料，以固体光气和取代的氧化膦的反应产物为缩合剂，一锅法制备索利那新，再通过成盐得到琥珀酸索利那新，其特征在于，第一步：向反应容器中，加入取代的氧化膦、三光气，搅拌反应，再加入S-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，20-30℃保温搅拌30min，本步骤采用甲苯作为溶剂；第二步：向第一步反应液中，加入R-3-奎宁醇，控制反应温度是50～80℃，分离得到索利那新；第三步：索利那新与琥珀酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜晓军，肖川，王海波，王东武，丛日刚，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司，
类型：发明
国别省市：