一种（S）-（+）-3-羟基四氢呋喃对映异构体含量检测方法技术

本发明专利技术涉及一种（S）‑（+）‑3‑羟基四氢呋喃对映异构体含量检测方法。本发明专利技术所述(S)‑（+）‑3‑羟基四氢呋喃中对映异构体杂质(R)‑（+）‑3‑羟基四氢呋喃的检测方法，首先将样品衍生化处理在N,N‑二甲基氨基吡啶、三乙胺存在下，用乙酸酐做衍生化试剂，用CP‑Chirasil Dex CB色谱柱，气相色谱检测，计算方式为面积归一化法计算。本发明专利技术提供了一种快速、简捷的（S）‑（+）‑3‑羟基四氢呋喃对映异构体含量检测方法，适用于大工业生产的质量控制。

A method for the determination of enantiomers in (s) -(+) - 3-hydroxytetrahydrofuran

【技术实现步骤摘要】
一种（S）-（+）-3-羟基四氢呋喃对映异构体含量检测方法
本专利技术涉及一种（S）-（+）-3-羟基四氢呋喃对映异构体含量的检测方法，属于原料药质量控制

技术介绍
（S）-（+）-3-羟基四氢呋喃（（S）-(+)-3-Hydroxytetrahydrofuran），其结构式如下：。
技术实现思路
(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃为一种药用中间体，可作为制备恩格列净、阿法替尼、安普那韦等原料药的原料。由于(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃的对映异构杂质会影响(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃含量造成反应投料比的差异，故需要检测其对映异构体(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃含量，控制(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃质量。紫外扫描发现(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃仅末端波长193nm处有吸收，因此，不能采用高效液相色谱法检测(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中的对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃。目前没有检测(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃异构体的文献公开。(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃沸点为181℃，可以使用气相色谱检测，试验证明CP-ChirasilDexCB气相色谱柱（规格：25m×0.25mm×0.25µm）、SUPELCOGammaDEXTM225气相色谱柱（规格：30m×0.25mm×0.25µm）和CYCLOSIL-B气相色谱柱（规格：30m×0.25mm×0.25µm）均无法分离(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃及其有对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃，因而，无法对(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中的对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃进行检测。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃的检测方法。技术方案试验发现，在检测(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃含量前，对(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃进行衍生化处理，将样品中的(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃及其杂质R-对映异构体（(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃）衍生变为(S)-（+）-3-乙酰氧基四氢呋喃及(R)-（+）-3-乙酰氧基四氢呋喃，然后再采用气相色谱法测定，通过检测(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃衍生溶液中的(R)-（+）-3-乙酰氧基四氢呋喃含量，能够准确的测定(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃含量。本专利技术的技术方案是：在催化剂N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）和缚酸剂三乙胺存在下，向(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中添加乙酸酐衍生化(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃和其中杂质R-对映体（（R）-（+）-3-羟基四氢呋喃）60min，然后用气相色谱法进行测定，能够准确的测定其含量。衍生化衍生机理如下：。具体的，本专利技术所述(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃的检测方法，包括以下步骤：第一步：样品处理（衍生及检测液配制）：（1）供试品溶液的配制：称取(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃90-110mg置5ml量瓶中，加2-3ml乙酸乙酯溶解，加N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）5.4-6.6mg、三乙胺207-253mg、乙酸酐0.25-0.3ml，振摇溶解，用乙酸乙酯定容，摇匀，在室温条件下放置1小时，备用。优选的，称取(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃100mg置5ml量瓶中，加2.5ml乙酸乙酯溶解，加N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）6.0mg、三乙胺230mg、乙酸酐0.27ml，振摇溶解，用乙酸乙酯定容，摇匀，在室温条件下放置1小时，备用。(2)对照品溶液的配制：取(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃90-110mg置5ml量瓶中，加2-3ml乙酸乙酯溶解，加N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）5.4-6.6mg、三乙胺207-253mg、乙酸酐0.25-0.3ml，振摇溶解，用乙酸乙酯定容，摇匀，在室温条件下放置1小时，备用。第二步：检测：色谱柱：气相手性色谱柱，CP-ChirasilDexCB（规格：25m×0.25mm×0.25µm）；升温程序：起始温度为60℃，维持2分钟，以每分钟4℃的速率升温至120℃，维持2min，再以30℃每分钟的速率升温至150℃，维持5分钟；进样口温度为220℃；分流比为50:1；载气流速为1.0ml/min；检测器（FID）温度为250℃；样品检测：精密量取第一步制备的供试品溶液和对照品溶液各0.5μl，注入气相色谱仪，记录色谱图；面积归一化法计算相应成分的含量。附图说明图1为本专利技术对照例1色谱图；图2为本专利技术对照例2色谱图；图3为本专利技术实施例1色谱图；图4为本专利技术实施例2（乙酸酐定位）色谱图；图5为本专利技术实施例2（N,N-二甲基氨基吡啶定位）色谱图；图6为本专利技术实施例2（三乙胺定位）色谱图；图7为本专利技术实施例2（(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃定位）色谱图；图8为本专利技术实施例2（(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃定位）色谱图；图9为本专利技术实施例2专属性色谱图；本专利技术筛选、对照例及实施例用(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃样品（来源：安润医药科技（苏州）有限公司，批号：20170302）。具体检测条件筛选：衍生时间筛选：检测条件：色谱柱：气相手性色谱柱，CP-ChirasilDexCB（规格：25m×0.25mm×0.25µm）；升温程序：起始温度为60℃，维持2分钟，以每分钟4℃的速率升温至120℃，维持2min,再以30℃每分钟的速率升温至150℃，维持5分钟；进样口温度为220℃；分流比为50:1；载气流速为1.0ml/min；检测器（FID）温度为250℃；进样量为0.2μl。样品配制：称取(S)-3-羟基四氢呋喃约100mg置5ml量瓶中，加2ml乙酸乙酯溶解，加N,N-二甲基氨基吡啶约6mg、三乙胺约230mg、乙酸酐0.27ml，振摇溶解，用乙酸乙酯定容，摇匀，作为衍生化溶液在室温下放置0min、30min、60min分别进样；检测衍生液中(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃含量，测定结果见表1。表1测定结果表1结果说明：衍生时间为第60min的衍生溶液中，剩余(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃的量为0，即在第60min，完全衍生成(S)-（+）-3-乙酰氧基四氢呋喃。故衍生时间选择60min。色谱柱筛选：样品配制：称取(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃及其对照品(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃各约100mg分别置5ml量瓶中，加2ml乙酸乙酯溶解，加N,N-二甲基氨基吡啶约6mg、三乙胺约230mg、乙酸酐0.27ml，振摇溶解，用乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃的检测方法，其特征在于，在催化剂N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）和缚酸剂三乙胺存在下，向(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中添加乙酸酐衍生化(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃和其中杂质R-对映体（（R）-（+）-3-羟基四氢呋喃），然后用气相色谱法进行测定，面积归一化法计算相应成分的含量，衍生化衍生机理如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃的检测方法，其特征在于，在催化剂N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）和缚酸剂三乙胺存在下，向(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中添加乙酸酐衍生化(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃和其中杂质R-对映体（（R）-（+）-3-羟基四氢呋喃），然后用气相色谱法进行测定，面积归一化法计算相应成分的含量，衍生化衍生机理如下：

。


2.根据权利要求1所述(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃中对映异构体杂质(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：样品处理，即衍生及检测液配制：
（1）供试品溶液的配制：称取(S)-（+）-3-羟基四氢呋喃90-110mg置5ml量瓶中，加2-3ml乙酸乙酯溶解，加N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）5.4-6.6mg、三乙胺207-253mg、乙酸酐0.25-0.3ml，振摇溶解，用乙酸乙酯定容，摇匀，在室温条件下放置1小时，备用；
(2)对照品溶液的配制：取(R)-（+）-3-羟基四氢呋喃90-110mg置5ml量瓶中，加2-3ml乙酸乙酯溶解，加N,N-二甲基氨基吡啶（...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙小焕，李晶，刘敏，姜亮亮，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37