一种多奈哌齐的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种多奈哌齐（Donepezil）的纯化方法，属于原料药制备技术领域。本发明专利技术所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法是：首先向多奈哌齐或其药学上可接受的盐中加入疏水性有机溶剂和水，得到混合液，所述疏水性有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，或它们的混合物；将混合液用碱调节水相pH至不小于9，分离有机相和水相；减压浓缩第三步所得有机相，得纯化后的多奈哌齐。本发明专利技术提供了一种多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，为制剂提供了优质的原料药。

A purification method of donepezil

The invention relates to a purification method of donepezil, belonging to the technical field of API preparation. The purification method of donepezil or its pharmaceutically acceptable salt is: firstly, add hydrophobic organic solvent and water to donepezil or its pharmaceutically acceptable salt to obtain a mixed solution, the hydrophobic organic solvent is selected from dichloromethane, ethyl acetate or toluene, or their mixture; adjust the pH of the water phase with alkali to not less than 9, separate the organic phase and In the third step, the purified donepezil was obtained. The invention provides a purification method of donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and provides a high-quality API for the preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种多奈哌齐的纯化方法
本专利技术涉及一种多奈哌齐（Donepezil）的纯化方法，属于原料药制备

技术介绍
盐酸多奈哌齐是第二代特异可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，本品通过可逆性的抑制AChE活性，使突触间隙乙酰胆碱（ACh）的分解减慢，从而提高受体部位ACh的含量，改善阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点，适用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。多奈哌齐是盐酸多奈哌齐最重要的中间体，多奈哌齐与盐酸成盐反应即可生成盐酸多奈哌齐。多奈哌齐化学名称2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮。其化学结构如下式II所示：。目前，多奈哌齐的合成路线有多种，工业生产中常采用的主要有以下两条路线：路线一：。路线一是由原研公司日本卫材在专利US4895841A中公开。通过5,6-二甲氧基-1-茚酮和1-苄基-4-哌啶甲醛经Aldol缩合、催化加氢得到多奈哌齐。路线二：。路线二是由天津药物研究院在专利CN1524851A中公开。将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基）亚甲基-1-茚酮进行氢化，再与氯化苄发生反应得到多奈哌齐。我们研究过程中发现，以上工艺所得终产品中都会存在一个0.5%-1%的杂质，经研究确定此杂质为式I所述美国药典中的季铵盐杂质（I），在美国药典中该杂质限度要求为小于0.15%。。我们发现，路线一中用到的1-苄基-4-哌啶甲醛中有对应的二苄基化杂质，该杂质参与后续缩合、加氢反应后产生季铵盐杂质；路线二在最后一步反应过程中，生成的产物多奈哌齐进一步与氯化苄反应生成季铵盐杂质。而且放大效应明显，批量越大，该杂质含量越高。后续成盐步骤通常用有机溶剂（醇类、乙酸乙酯、二氯甲烷等）将多奈哌齐溶解，加入盐酸或盐酸与有机溶剂的混合物成盐，降温或浓缩或加入醚类溶剂析晶。后续精制方法通常为醇类溶剂重结晶或使用良性溶剂（醇类、二氯甲烷等）溶解，加入不良溶剂（醚类、正己烷等）析晶。但由于季铵盐杂质（I）与盐酸多奈哌齐结构相似，后续成盐及精制或多次精制都无法有效去除。只能在多奈哌齐成盐前控制该杂质在相关限度以下。否则难以满足药典要求，导致终产品不合格。另外，其他路线只要存在哌啶环与卤化苄的缩合反应，都均有产生季铵盐杂质的风险，因此，急需找到一种操作简单，条件温和，能够有效去除季铵盐杂质的纯化方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种适合工业化生产的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐含有如式I所示的多奈哌齐季铵盐杂质：。根据常识，盐类物质可以容易的被水溶解，式I化合物作为一种季铵盐在水中也应该具有一定的溶解性，于是申请人尝试用水洗涤来去除式II中的杂质式I，但结果是令人沮丧的，无论是增加水的用量，或是增加洗涤次数，或是提高洗涤的温度，或是延长洗涤的时间，检测发现杂质式I丝毫没有被除掉，反而少量的多奈哌齐可以被水洗涤带走。申请人推测式I虽然是季铵盐，但整体的结构的疏水性是很强的，甚至强于多奈哌齐，所以不会被水洗涤去除。后期的某一次意外实验中，检测发现洗涤水相中只有杂质式I化合物，并没有多奈哌齐。经过多方面的研究确认，申请人意外的发现，通过调整多奈哌齐溶液的pH达到9.3以上，可以将杂质式I有效去除，多奈哌齐反而不会被洗涤带走。如果pH低于9.0，几乎没有去除效果。通过碱水洗涤分离有机相，然后减压浓缩出部分有机相，再加入脂肪族烃类有机溶剂析晶，过滤，不但能有效的去除季铵盐杂质，还能得到高纯度的多奈哌齐，直接成盐即可得到高纯度盐酸多奈哌齐，不需要再加额外的精制。本专利技术的具体方案如下：一种式II所示多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，包括以下步骤：，第一步向多奈哌齐或其药学上可接受的盐中加入疏水性有机溶剂和水，得到混合液；所述的疏水性有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，或它们的混合物。混合液中，水与疏水性有机溶剂的用量没有特别的限制，只要能够溶解多奈哌齐或其药学上可接受的盐即可，优选的，水与疏水性有机溶剂的总量相对于多奈哌齐或其药学上可接受的盐为14~30mL/g。混合液中，水与疏水性有机溶剂的体积比没有特别的限制，只要所述混合液能够形成水相和有机相的两相体系即可，优选的，水与疏水性有机溶剂的体积比为0.5~1:1。第二步将第一步所得混合液用碱调节水相pH至不小于9.3；本步骤所述的碱可为有机碱或无机碱，选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨水、三乙胺等。所述碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠可以是固体形式，也可以是合适浓度的溶液。本步骤所述的pH值优选为9.8~13.5。第三步分离第二步所得有机相和水相，保留有机相；第四步将第三步所得有机相减压浓缩至原来的二分之一，加入脂肪族烃类有机溶剂，冷却到0-10℃并维持，搅拌析晶1小时，过滤，干燥，可得到高纯度的多奈哌齐。优选的，本步骤所述的脂肪族烃类有机溶剂选自正己烷，正庚烷，环己烷或它们的混合物。优选的，本步骤所述的脂肪族烃类有机溶剂用量相对于多奈哌齐或其药学上可接受的盐为5~10mL/g。优选的，本步骤所述搅拌析晶温度为4-7℃。本专利技术提供了一种高纯度多奈哌齐的制备方法，有效去除了式I所示的多奈哌齐季铵盐杂质。由于式I所述多奈哌齐季铵盐杂质与盐酸多奈哌齐结构相似，很难通过重结晶的方法有效去除该杂质，本专利技术技术方案通过调整多奈哌齐溶液的pH达到9.3以上，然后分离有机相，再减压浓缩出部分有机相，加入脂肪族烃类有机溶剂析晶，过滤得到产品，操作简单易行，收率高，非常适合工业化生产。可使多奈哌齐中季铵盐杂质含量可达到0.1%以下，多奈哌齐纯度达到99.8%以上，直接成盐即可得到高纯度盐酸多奈哌齐，不需要再加额外的精制。附图说明附图1对比例1多奈哌齐产品的高效液相色谱图；附图2对比例1盐酸多奈哌齐精品的高效液相色谱图；附图3对比例2盐酸多奈哌齐精品的高效液相色谱图；附图4对比例3盐酸多奈哌齐精品的高效液相色谱图；附图5实施例5产品的高效液相色谱图。具体实施例下述实施实例用于进一步解释本专利技术，但不限制本专利技术的范围。对比例1申请人参照专利CN1524851A放大制备了盐酸了多奈哌齐：向50L玻璃反应釜中加入5,6-二甲氧基-2-（4-哌啶甲基）-茚满-1-酮醋酸盐1000g，氯化苄467g，无水乙醇20L，碳酸钠1194g，搅拌加热到79℃，反应4h，减压浓缩得到固体，加入水24L，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯24L萃取，浓缩得到978.8g固体为多奈哌齐。其中，杂质I的含量为0.71%，纯度98.64%其高效液相图谱见附图1，全分析结果见表1。表1取多奈哌齐180g，加入500ml乙酸乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式II所示多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种式II所示多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

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第一步向多奈哌齐或其药学上可接受的盐中加入疏水性有机溶剂和水，得到混合液，所述疏水性有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，或它们的混合物；
第二步将第一步所得混合液用碱调节水相pH至不小于9.3，所述的碱为有机碱或无机碱；
第三步分离第二步所得有机相和水相；
第四步将第三步所得有机相减压浓缩至原来的二分之一，加入脂肪族烃类有机溶剂，冷却到0～10℃并维持，搅拌析晶1小时，过滤，干燥，可得到高纯度的多奈哌齐。


2.根据权利要求1所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，其特征在于，第一步所述混合液中，水与疏水性有机溶剂的总量相对于多奈哌齐或其药学上可接受的盐为14～30mL/g。


3.根据权利要求1所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，其特征在于，第一步所述混...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁松军，王宁宁，苗华明，刘东华，孙小焕，张启超，毕可兴，李明叶，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37