多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物及制备方法和其组合物与用途技术

本发明专利技术公开了多奈哌齐(英文名：donepezil)与厄贝沙坦(英文名：irbesartan)以非共价键相结合形成的共晶物质(如式I)及其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明专利技术公开了多奈哌齐与厄贝沙坦形成的共晶物质固体状态形式；多奈哌齐与厄贝沙坦形成的共晶物质状态形式的制备方法；多奈哌齐与厄贝沙坦形成的共晶物质状态形式固体物质作为药物活性成分在制备各种预防和/或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化或糖尿病并发症等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发的疾病药物中的应用。

Eutectic of donepezil and irbesartan and its preparation method, composition and use

The invention discloses a eutectic substance (such as formula I) formed by the combination of donepezil and irbesartan with noncovalent bond, a preparation method, a composition and use thereof. In particular, the invention discloses the solid state form of the eutectic substance formed by donepezil and irbesartan, the preparation method of the state form of the eutectic substance formed by donepezil and irbesartan, and the solid state form of the eutectic substance formed by donepezil and irbesartan as the active ingredient of the drug in the preparation of various prevention and / or treatment of heart failure, myocardial ischemia and hypertension Cardiovascular diseases such as angiopathy, angina pectoris, hyperlipidemia, atherosclerosis or diabetic complications, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, as well as the application of drugs for the above-mentioned diseases.

【技术实现步骤摘要】
多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物及制备方法和其组合物与用途
本专利技术涉及发现了多奈哌齐与厄贝沙坦在固体状态下存在的一种共晶固体物质状态形式；涉及专利技术了多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的制备方法；涉及专利技术了含有多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物或含任意非零比例多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的混晶的药物组合物；本专利技术还涉及多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物作为药物有效成分，在制备各种防治心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化或糖尿病肾病等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发的疾病药物中的应用。
技术介绍
药物共晶是指活性药物分子与共晶配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面共晶可以丰富其结晶形式。对于化学药物而言，通过共晶物的研究可以打破原研药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。多奈哌齐属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，结构式如a所示，其盐酸盐是当前临床上常用的一种抗老年痴呆药物。阿尔茨海默病是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。厄贝沙坦属于血管紧张素II受体拮抗剂，通过对血管紧张素II的AT1受体产生非竞争性的抑制，从而实现减轻血管紧张素II的缩血管和促增生作用，结构式如b所示。口服生物利用度60％～80％，蛋白结合率90％，Tmax为4～6小时，t1/2为11～15小时。厄贝沙坦主要用于原发性高血压的治疗，其相较其他血管紧张素受体拮抗剂的优势为降压时对心率的影响较小[1]。厄贝沙坦还具有重要的肾脏保护作用，能减缓糖尿病肾病的进展[2]。对于2型糖尿病肾病患者，若同时患有高血压，厄贝沙坦可减缓肾病的进展[3]。厄贝沙坦联合胺碘酮可对起搏器植入患者心房颤动的发生有明显的协同抑制作用[4]。关于多奈哌齐的晶型研究：Yeoojinpark[5]等报道了多奈哌齐的4种晶型，并给出了其单晶结构，其中研究的所有晶型均为单一化合物的晶型，与本专利技术在物质成分组成上存在本质差异，本专利使用的多奈哌齐原料药为晶I型。关于厄贝沙坦的晶型和共晶研究有报道，并在专利CN201310446196.2中[6]公开了一个厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物。在中国专利CN201510175133.7中，苏州朗科生物技术有限公司的张健[7]等人公开了一个厄贝沙坦与沙库必曲的共晶复合物.在上述公开报道中，所涉及的厄贝沙坦共晶物质成分中除厄贝沙坦外的另一组分，均与本专利采用的多奈哌齐存在结构和性质上的明显差异。多奈哌齐为目前应用最广泛的抗阿尔茨海默病药物，厄贝沙坦是目前抗高血压一线用药，与多奈哌齐与其他药物联用和厄贝沙坦与其他药物联用公开报道较多，但未见多奈哌齐与厄贝沙坦二者的联用，且更无二者形成共晶固体物质的研究报道。综上所述，迄今未见多奈哌齐与厄贝沙坦形成共晶或共无定型合物的研究报道，在物质形态、物质状态、组合比例、制备方法以及用途等方面，也未见与本专利技术相似或冲突研究内容。本专利技术通过将多奈哌齐与厄贝沙坦制备成为在特定晶格内共存的特定共晶固体物质，从而形成有别于多奈哌齐、厄贝沙坦及二者简单联合应用的新物质，进而发现本专利技术的新共晶固体物质在前述的心血管及神经系统障碍疾病中的特殊优势。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题之一：提供多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物存在状态和表征方式。本专利技术要解决的技术问题之二：提供多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的制备方法。本专利技术要解决的技术问题之三：提供含有多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物纯品、或含有任意非零比例多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的混合固体物质及其组合物。本专利技术要解决的技术问题之四：提供使用多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物作为药物活性成分的药物组合物，其每次用药剂量在5-1000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。本专利技术要解决的技术问题之五：是提供多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物质，与单独的厄贝沙坦相比，溶出速率和溶出量都具有成药优势。本专利技术要解决的技术问题之六：是提供多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，由于二者非共价作用力的结合而改善了药物生物利用度，更好发挥药物治疗作用。本专利技术要解决的技术问题之七：是提供了多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物作为药物有效成分，在制备各种预防和/或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化或糖尿病肾病等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发的疾病药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：1.多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物样品形态特征：1.1本专利技术涉及的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，是多奈哌齐与厄贝沙坦以1:1摩尔比形成共晶物。1.2本专利技术的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析，CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表1，图1)。多奈哌齐原料和厄贝沙坦原料的物理混合物的粉末X射线衍射图谱数据见图2、表2。多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物与多奈哌齐原料和厄贝沙坦原料的物理混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物与多奈哌齐原料和厄贝沙坦原料的物理混合物既不相同也不等同。表1多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的粉末X射线衍射峰值表2多奈哌齐原料和厄贝沙坦原料的物理混合物的粉末X射线衍射峰值1.3本专利技术涉及的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3613、3424、3052、2948、2870、2331、1723、1690、1625、1605、1592、1500、1455、1440、1404、1344、1317、1286、1266、1219、1199、1157、1124、1111、1072、1038、1011、949、928、907、835、820、770、753、707cm-1的吸收峰为多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物所呈现的红外光谱特征峰位置。其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图3)。1.4本专利技术涉及的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～210℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在152℃±3℃处含有1个吸热峰(图4)。多奈哌齐、厄贝沙坦、共晶物、物理混合物的DSC比较图谱见图5。多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物与多奈哌齐、厄贝沙坦、及二者的物理混合物的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明多奈哌齐与厄贝沙坦形成了新的物质。2.多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物和混合固体物质的制备方法特征：2.1本专利技术涉及的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的制备方法，按照多奈哌齐与厄贝沙坦1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，其特征在于，多奈哌齐与厄贝沙坦以1:1摩尔比形成共晶物。/n

【技术特征摘要】
1.一种多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，其特征在于，多奈哌齐与厄贝沙坦以1:1摩尔比形成共晶物。


2.根据权利要求1所述的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，其特征在于，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值Height％或峰面积值Area％具有如下表示：





3.根据权利要求1所述的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3613、3424、3052、2948、2870、2331、1723、1690、1625、1605、1592、1500、1455、1440、1404、1344、1317、1286、1266、1219、1199、1157、1124、1111、1072、1038、1011、949、928、907、835、820、770、753、707cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。


4.根据权利要求1所述的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～210℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在152℃±3℃处存在1个吸热峰。


5.权利要求1-4中任一项所述的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的制备方法，其特征在于，按照多奈哌齐与厄贝沙坦按1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物。


6.根据权利要求5所述的制备方法，所述的机械化学方法为手动研磨或球磨法。


7.根据权利要求5所述的制备方法，所述的机械化学方法选自加液球磨法，其中加液球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、石油醚、水；研磨时间为0.1～10小时。


8.权利要求1-4中任一项所述的多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物的制备方法，其特征在于，将多奈哌齐与厄贝沙坦按摩尔比例1:1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，搅拌6小时～4天，所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜冠华，吕扬，生立嵩，王守宝，杨世颖，宋俊科，杨德智，何萍，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11