作为激酶抑制剂的1，8-萘啶物质制造技术

新的式(I)的杂芳基氨基萘啶衍生物是消耗ATP的蛋白质的抑制剂，特别可以用于治疗肿瘤，其中X、R1、R2、R3、R4、W1、W2、W3、W5和W6具有权利要求1的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的1，8-萘啶物质本专利技术涉及化合物和化合物的用途，其中通过消耗ATP的蛋白质如激酶进行的信号转导的抑制、调节和/或调控起作用，特别是涉及TGF-β受体激酶的抑制剂。本专利技术的目的还在于包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。结合ATP并利用其能量来改变构象、使底物磷酸化和启动信号级联放大的蛋白质已知来自许多类型，如激酶、磷酸酶、侣伴蛋白或异构酶。使用特定的工具和技术可以富集ATP-结合蛋白。来自分为酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶亚家族的蛋白激酶大家族的部分清单包括 cAbl、Akt> ALK> ALKl 及其家族成员如 ALKl 和 ALK5、Axl> Aurora A 和 B、Btk、Dyrk2>EGFR、Erk、肝配蛋白受体如EphA2、FAK、FGF受体如FGFR3、胰岛素受体IR和胰岛素样生长因子受体 IGFlR、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF 受体 1、2 和 3、Mekl、Met、P70s6K、PDGFR、PDKl、PI3K、Plkl、PKDl、bRaf、RSKl、Src 及其家族成员、TAKl、TrkA、B、C、Zap70。不同的激酶可以以本领域技术人员熟知的并且在查找具有可选名称、分类、基因注解、序列和基因结构的基因和蛋白质报道的数据库如Kinweb以及pdb3D结构信息的链接中可获得的数种同义词进行描述。类似地，蛋白质组学服务器将提供有关基因和蛋白质、包括激酶的大量信息和分析和预测工具。作为癌症标志物的机理部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞信号传导中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增殖和细胞死亡是由细胞信号传导所调节的细胞过程，以允许组织生长、再生和处于内稳态或退化。因此，一些激酶是哺乳动物治疗的灵敏靶标。在不同的作为人激酶组的组成部分的激酶家族中，受体酪氨酸激酶KDR(也称作VEGF受体2)可以刺激内皮细胞存活和增殖，条件是被VEGF胞外连接。然后，配体结合可以导致胞内磷酸化事件、即信号级联放大，最终导致增殖。尝试了通过各种治疗抑制这种KDR信号传导。其它对内皮细胞功能重要的激酶和配体是TIE2激酶和血管生成素(angiopoietins)、TOGF受体和TOGF以及P1GF、肝配蛋白受体激酶和肝配蛋白、尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配体TGF β及其受体TGF β R、即Alkl/Alk5在维持血管完整性方面起重要作用。通过结合TGF β II型受体，TGF β可以活化内皮细胞中的2种不同的I型受体，即，对EC行为具有相反作用的EC-限制性的ALKl和广泛表达的ALK5。ALKl通过SmadI/5转录因子刺激EC增殖和迁移，ALK5通过Smad2/3转录因子抑制那些功能。有利于EC增殖和片层形成的Alk5激酶抑制剂的一个实例是SB-431542。配体结合抑制可能是调节也在血管生成中的TGFii受体信号传导的另一种手段。这使用了 2种肽进行了证明，并且还对可溶性TGF β受体T PR-Fc进行了讨论。抗-TGF β抗体、甚至是TGF β捕获的应用可以是抑制TGFii信号传导的另一种策略。TGF^蛋白包含分子量为 25kDa的保守二聚蛋白家族，它们以无活性形式被遍在表达和分泌。响应于适当刺激的局 部蛋白水解产生了活性TGFβ配体。TGFβ信号传导在大量病症和疾病、包括癌症、心血管障碍、骨障碍、CNS障碍、PNS障碍、炎性障碍和神经变性障碍中有牵连。在上皮细胞中，TGF0抑制细胞增殖。正常上皮细胞向癌细胞的转变伴随有对TGF^的生长-抑制响应的减量调节，从而使得细胞脱离TGFii信号传导的自分泌肿瘤抑制基因活性。癌细胞使TGFii的产生增加促成了癌细胞的侵害和转移行为。TGFii可以诱导上皮-至-间充质转变(EMT)，它使得细胞变成是侵害性和迁移性的。此外，TGF β产生增加对基质和免疫细胞产生了作用，以提供有利于癌症发展的微环境。TGFii蛋白通过TPR-1/II受体激酶及其Smad底物进行信号传导，但是也可以独立于Smad如ERK MAP激酶、ΡΙ3激酶、Rho-样GTP酶、蛋白磷酸酶2Α和Par6进行信号传导。活化的I型Τβ R激酶增加了细胞存活并且可以加速病理性细胞进展。I和II型TGF3受体(Τβ R 1、Ti3R II)是单次跨膜胞内丝氨酸/苏氨酸激酶呈递胞外配体(TGFP)结合受体。胞内信号传导通过自磷酸化、转磷酸化和底物磷酸化进行，导致靶基因表达的调节。Τβ R蛋白的克隆和基因组组织化是熟知的。Ti3R序列在uniprot.0rg作为TGFR1_人以登录号P36897和作为TGFP R2_人以登记号P37173保存。在蛋白质水平上，I型Τβ R被描述为在受体激酶结构域之前含有富含Gly和Ser的区(GS结构域)。T^R II处于其自/磷酸化状态，即组成型活性激酶，其结合I型受体并使其在GS结构域中磷酸化。Τβ受体，即2TPR I和2TPR II单元的配体TGF β -结合(活化)四聚化复合物，能够使Smads (Smad2和Smad3)在其C-末端SSXS基元中作为底物被磷酸化，转而与/被Smad4结合以易位至细胞核，在那里它们调节TGFP响应基因。在I型和II型T β Rs中调节同数和异数复合物形成的不同结构域是已知的。TPR I的GS结构域中的突变可以是组成型活化的。对于I型T β R使用K232R和对于II型T β R使用K277R发现了激酶失活突变。在各种癌症中发现了对于I型和II型Τβ R基因而言的基因中的失活或衰减突变。此外，Τβ R的信号传导受磷酸化和去磷酸化机制、遍在蛋白化和苏素化以及受胞吞作用和受I型、但非II型受体TACE(aka ADAM-17，其介导细胞因子、GF受体和黏着蛋白的脱落并且在癌症中高度表达)的TACE -介导的胞外结构域脱落所调节。已经描述了 Ti3R I和FKBP12的X-射线共结晶结构，并且讨论了激酶活化过程。同时，可以在PDB数据库中找到数种晶体结构:1B6C、I IAS、1PY5、1RW8、1VJY、2PJY和模型ITBI。就Ti3R II而言，仅胞外配体结合结构域的X-射线研究是公众已知的:1KTZ、1M9Z和IPLO (NMR)，而激酶结构域无一是公众已知的。TGF0信号转导涉及Smads，它是Ti3R I型受体激酶的唯一底物。人基因组编码来自3个亚家族R-、Co-、1-Smads)的8个Smads，它们在整个发育过程中和在成人组织中遍在表达。Smads不仅被I型TGFii受体激酶磷酸化，而且它们还受低聚化、遍在蛋白化和降解以及核质穿梭(nucleoplasmatic shuttling)的调节。已经证实:ALK1和ALK5调节VEGF释放，而TGF β增加VEGF表达，ΒΜΡ-9抑制VEGF表达。通过激活蛋白信号传导的显性负调控抑制，用截短的ALK4同工型进行的研究表明这种I型激酶在垂体瘤的生长和发展中有牵连。ALK4在胚胎发育、中胚层诱导的调节、胚线形成、原肠胚形成、主轴形成和左右轴确定中的时空窗作用的研究仍然无法阐明ALK4在成人中的作用。在大规模的人候选者筛选中已经发现:显性负本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.22 EP 10001758.11.⑴化合物，2.权利要求1的化合物，其中 W1表示N或CH，优选N， W2表示CR6， W3表示N或CR5，优选CR5， W5表示N或CH，优选CH，且 W6表示CH。3.权利要求1或2的化合物，其中R5 表示 H、A、0A、CN、-Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY、-OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-Het3,-NH-CO-Alk-NYY, Hal,-CO-NYY-NYY 或-CO-NH-Alk-Het3 ；优选 H、0A、CN、-Alk-OH, COOA, -CO-NHA, NH2, -OAlk-OY, -OAlk-NAA, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NAA, Cl、-CO-NHA-NAA 或-CO-NH-Alk-Het3 ； 或者Rl 连同 R5 —起还表示-CH = CH-、-CO-NH-、-SO2-NH-、-N = C (Y) -、-CH = C (NO2)-或-CH=C(Hal)-；优选-CH = CH-、-N = C (H)-或-CH = C (Br) _。4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R6 表示 H、A、0A、NH2^-NH-COA, -CO-NHA,Hal、NAA、-NH-CO-Alk-NYY, -NH-Alk-Het3,-NH-CO-NH2, -NH-CO-Het3、-CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH 或-NH-CO-Alk-NH-COOA。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中 R2表示苯基、吡啶基、吡唑基或吡嗪基，它们各自可以被至少一个选...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·约恩齐克，D·多施，F·岑克，C·阿门特，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：
国别省市：