一种右兰索拉唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种右兰索拉唑的制备方法，包括在有机溶剂中，将2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑与手性配体二醇，钛酸异丙酯进行络合反应；再向反应液中加入过氧化羟基异丙苯，经氧化反应后，得到单一对映异构或富含对映异构体形式的右兰索拉唑。本发明专利技术公开的方法制备右兰索拉唑光学纯度高，杂质含量小，产物中右兰索拉唑ee值达到99.0％～99.5％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物制备的
，具体涉及到一种右兰索拉唑的制备方法。
技术介绍
兰索拉唑(lansoprazole；化学名2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑)是80年代末，由日本武田公司开发的具有抑制胃酸分泌作用的苯并咪唑类衍生物。临床试验证明该化合物具有抗溃疡活性，能够抑制胃酸分泌、保护胃黏膜，具有低毒性特点。结构式式(Ⅰ)如下：兰索拉唑结构式中的硫原子为手性原子，具有两个光学异构体。目前已经研究证实，在兰索拉唑消旋体的药物中，不同的对映异构具有不同的药效和毒副作用。光学纯的右兰索拉唑药效明显优于消旋体，且毒性作用低于消旋兰索拉唑(WO99/38512和WO99/38513)。已报到的右兰索拉唑制备方法如德国专利DE4035455和WO94/27988描述了一种将[(吡啶亚甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映异构体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入手性基团，使原外消旋产生立体差异，再进行分离纯化，将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚砜类手性化合物。申请号为200710010273.4的中国专利描述了一种使用烷氧基钛和烷氧基锆和手性氨基醇配体生成金属催化剂，制备S-兰索拉唑。上述方法中采用手性拆分方法，原料利用率低，成本较高。对映选择性氧化方法具有明显的优势，因此进一步研究对映选择性氧化的方法具有重要意义。>
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服了上述的不足之处，研究设计光学纯度高，工艺操作简单，反应条件温和，适合工业化生产右兰索拉唑的方法。为达上述目的，本专利技术的一个实施例中提供了一种右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，将2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑与手性配体二醇，钛酸异丙酯进行络合反应；(2)向反应液中加入过氧化羟基异丙苯，经氧化反应后，得到单一对映异构或富含对映异构体形式的右兰索拉唑。作为优化的一个实施例，步骤(1)的反应溶剂为四氯化碳、氯仿、甲苯或者甲基吡咯烷酮。作为优化的一个实施例，步骤(1)的反应温度为50℃～60℃。作为优化的一个实施例，步骤(1)的手性二醇为(S,S)-1,2-二苯基乙二醇或者2,2,5,5-四甲基-3,4-己二醇。作为优化的一个实施例，步骤(1)中2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：手性二醇的用量摩尔比为1:0.4～0.6。作为优化的一个实施例，步骤(1)的2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：钛酸异丙酯的摩尔比为1:0.2～0.3。作为优化的一个实施例，步骤(1)的溶液中含有水，其中2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：水的摩尔比为1:1。作为优化的一个实施例，步骤(2)过氧化羟基异丙苯与2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1.1:1，氧化反应于0℃～10℃下反应12～16小时。综上所述，本专利技术具有以下优点：光学纯度高，杂质含量小，产物中右兰索拉唑ee值达到99.0％～99.5％，产品质量达到EP标准。反应条件温和，工艺操作简单，适合工业化生产，有较大的应用价值。具体实施方式实施例1：(+)-2-[(R)3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的制备将10g(28.3mmol)的2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑溶于100ml甲苯中，在氮气保护下，依次加入纯化水(总水量28.3mmol)、3.02g(14.1mmol)(S,S)-1,2-二苯基乙二醇在氮气保护下，搅拌混合。升温至50～60℃，加入2.01g(7.1mmol)钛酸异丙酯，保持温度继续搅拌2小时。冷却降温至0-10℃，缓慢滴加过氧化羟基异丙苯4.04g(31.1mmol)。然后保持温度在0-10℃范围内，搅拌反应16小时。然后加入30％硫代硫酸钠溶液终止反应。搅拌1h后，反应液减压浓缩至体积4/5。保持温度0～10℃下，依次向浓缩液中加入正庚烷-甲基叔丁基醚(体积比1:1,40ml)、140ml正庚烷。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚-甲苯(4:1)洗涤。将上步得到固体粗品溶解在60ml丙酮中，室温搅拌下，滴加180ml纯化水，过滤，分离沉淀晶体，滤饼用纯化水洗涤。然后将得到固体粗品溶解于60ml丙酮中，加入1％氨水180ml，冰醋酸调节溶液PH至8.0，有大量类白色固体析出。过滤，得到类白色固体粗品。将上步得到固体粗品溶解在40ml二氯甲烷加入中，用饱和食盐水洗涤(40ml x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至干，加入20ml乙酸乙酯溶解浓缩残留物，向滤液中缓慢滴加160ml正庚烷，滴加完毕后，搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯：正庚烷(1:8)洗涤，得到目标化合物，收集，25±5℃下减压干燥，得目标化合物(4.5g)。经高效液相色谱分析结果表明，产品中含有0.03％的硫醚化合物，0.07％的砜和99.0％的亚砜，亚砜中右兰索拉唑ee值为99.5％。HPLC检测方法：手性柱：Daicel CHIRALPAK AD-H进样量：10ul流速：1.0ml/min检测波长：285nm柱温：30℃流动相：正己烷：异丙醇(90:10)保留时间：21min实施例2：(+)-2-[(R)3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的制备将10g(28.3mmol)2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑溶于100ml甲苯中，在氮气保护下，依次加入纯化水(总水量28.3mmol)、2.46g(14.1mmol)(S,S)-2,2,5,5-四甲基-3,4-己二醇在氮气保护下，搅拌混合。升温至50～60℃，加入2.01g(7.1mmol)钛酸异丙酯，保持温度继续搅拌2小时。冷却降温至0-10℃，缓慢滴加过氧化羟基异丙苯4.04g(31.1mmol)。然后保持温度在0-10℃范围内，搅拌反应14小时。然后加入30％硫代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，将2‑[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑吡啶基]甲基硫基‑1H‑苯并咪唑与手性配体二醇，钛酸异丙酯进行络合反应；(2)向反应液中加入过氧化羟基异丙苯，经氧化反应后，得到单一对映异构或富含对映异构体形式的右兰索拉唑。

【技术特征摘要】
1.一种右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，将2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基
-1H-苯并咪唑与手性配体二醇，钛酸异丙酯进行络合反应；
(2)向反应液中加入过氧化羟基异丙苯，经氧化反应后，得到单一对映异
构或富含对映异构体形式的右兰索拉唑。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应溶剂为
四氯化碳、氯仿、甲苯或者甲基吡咯烷酮。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应温度为
50℃～60℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)的手性二醇为
(S,S)-1,2-二苯基乙二醇或者2,2,5,5-四甲基-3,4-己二醇。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于：所述步骤(1)中2-[3-甲基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李元波，王强，曹康平，孟娜娜，谢义鹏，王颖，何晓，
申请(专利权)人：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51