一种唑来膦酸注射液的生产工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种唑来膦酸注射液的生产工艺，它包括如下步骤：(1)渗透压调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的渗透压调节剂，加入药用炭，脱炭得渗透压调节剂溶液；(2)唑来膦酸及pH调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的唑来膦酸和pH调节剂，得唑来膦酸及pH调节剂溶液；(3)处方溶液的配制：将上述得到的渗透压调节剂溶液、唑来膦酸及pH调节剂溶液混匀，用注射用水定容至处方体积，过滤，得唑来膦酸处方溶液，pH值为6.2～6.8；(4)灭菌和包装：取步骤(3)所得唑来膦酸处方溶液灌装、灭菌，包装，即得。本发明专利技术提供的唑来膦酸注射液的生产工艺稳定性好，工序简单，生产效率高，质量可控且易于产业化。

Production process of zoledronic acid injection

【技术实现步骤摘要】
一种唑来膦酸注射液的生产工艺
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种唑来膦酸注射液的生产工艺。
技术介绍
骨质疏松症(osteoporosis)作为最常见的代谢性骨病，全世界的总患病人口数超过2亿，现已被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。骨质疏松症一般分为原发性和继发性两种，其中以原发性骨质疏松症较为多见，又具体分为绝经后骨质疏松症(I型)和老年性骨质疏松症(II型)。目前国内外骨质疏松症的治疗药物主要包括应用于原发性I型的骨吸收抑制剂与应用于原发性II型的骨形成促进剂。据IMSMIDAS统计，整个骨质疏松症药物市场目前仍然由双膦酸盐类药物主宰。双膦酸盐类药物作为一种骨吸收抑制剂，可通过改变骨细胞活性及其功能，抑制骨再吸收，提高骨矿物密度，从而预防骨质疏松。唑来膦酸作为瑞士诺华公司研发的第三代双膦酸盐类药物，是迄今为止临床试验显示药理活性最强的双膦酸盐类药物，现用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症及Paget’s病(变形性骨炎)。唑来膦酸(Zoledronicacid)是一种含氮双膦酸化合物，化学名为：1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-二磷酸。唑来膦酸的常用形式为其一水合物，化学结构式如下所示：唑来膦酸主要作用于人体骨骼，通过抑制破骨细胞的活化和活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收,减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。唑来膦酸对矿化骨具有高度亲和力,在体内优先聚集于骨形成或吸收加速的部位，同时其对骨生成抑制作用较小，减轻了前两代药物可能出现的过度骨抑制的不良反应，具有良好的临床应用前景。唑来膦酸口服易产生明显的胃肠道不耐受及副反应，故以静脉注射给药，可增加患者依从性，减轻用药负担。现有唑来膦酸注射液在制备方法和生产工艺方面存在部分问题：处方上，除调整原研药物配比外，为稳定注射液，添加唑来膦酸的降解产物咪唑乙酸和/或咪唑(CN201310709854.2)以及将枸橼酸钠更换为醋酸钠(CN201510624755.3、CN201810355879.X)，无疑对注射液的安全有效性和生物等效性提出了挑战；生产上，采用水蒸气、液氮冷却以及γ射线照射共同作用灭菌以延长注射液保质期(CN201811570770.4)的方法，工序复杂，不利于大规模生产。
技术实现思路
针对上述现存的不足，本专利技术旨在以原研处方为基础，设计一种工序简单、操作简便的唑来膦酸注射液的生产工艺。为实现上述目的，本专利技术提供了一种唑来膦酸注射液的生产工艺，它包括如下步骤：(1)渗透压调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的渗透压调节剂，加入药用炭，脱炭得渗透压调节剂溶液；(2)唑来膦酸及pH调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的唑来膦酸和pH调节剂，得唑来膦酸及pH调节剂溶液；(3)处方溶液的配制：将上述得到的渗透压调节剂溶液、唑来膦酸及pH调节剂溶液混匀，用注射用水定容至处方体积，过滤，得唑来膦酸处方溶液，pH值为6.2～6.8；(4)灭菌和包装：取步骤(3)所得唑来膦酸处方溶液灌装、灭菌，包装，即得。进一步地，步骤(1)中，所述渗透压调节剂为甘露醇；步骤(2)中，所述pH调节剂为枸橼酸钠。进一步地，步骤(1)中，所述注射用水的体积为处方量注射用水的40％，所述药用炭与注射用水的质量体积比为0.03％mg/mL；所述脱碳的方法为：以注射用水将所得体系定容至处方量总体积的60％，在70℃～80℃搅拌15min～25min，循环脱炭15min～25min，然后降温至50℃～60℃。进一步地，步骤(2)中，所述注射用水的体积为处方量注射用水的40％以下。进一步地，步骤(3)中，所述溶液混匀后，降温至30℃～40℃；所述pH值为6.3～6.7。进一步地，步骤(3)中，所得唑来膦酸处方溶液中含无水唑来膦酸0.048～0.052mg/mL。进一步地，步骤(4)中，所述灌装所用内包装材料为中性硼硅玻璃输液瓶与溴化丁基胶塞。进一步地，步骤(4)中，所述灭菌的条件为温度：121℃，时间：12min。进一步地，所述唑来膦酸注射液的处方为：唑来膦酸5mg，渗透压调节剂4.95g，pH调节剂30mg，注射用水100mL。本专利技术提供的唑来膦酸注射液的生产工艺稳定性好，工序简单，生产效率高，质量可控且易于产业化。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明：图1是本专利技术唑来膦酸注射液的制备工艺流程图。具体实施方式本专利技术所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。按照图1所示的工艺流程，制备本专利技术的唑来膦酸注射液。本专利技术所述唑来膦酸注射液的处方如下：成分用量作用唑来膦酸5mg活性成分甘露醇4.95g渗透压调节剂枸橼酸钠30mgpH调节剂注射用水100ml溶剂实施例1唑来膦酸注射液的生产工艺一：(1)配制工序浓配：浓配罐中注入40％处方量的新鲜注射用水，将称量好的甘露醇用新鲜注射用水润湿，转移至浓配罐中，搅拌至目视溶解后，按总体积的0.03％(W/V)加入药用炭，定容至浓配体积(处方量体积的60％)，70℃搅拌25min后，循环脱炭15min后，并将药液降温至50℃。将药液全部打入稀配罐中。用150L注射用水冲洗浓配罐后打入稀配罐中。稀配：将唑来膦酸及枸橼酸钠投至不锈钢桶中，用新鲜注射用水(处方量体积的40％以下)搅拌溶解。将溶解好的唑来膦酸溶液转至稀配罐中，搅拌10min后，降温至30℃，pH值为6.3～6.7，定容至处方量体积，循环过滤10min。中间产品检验：取样，按中间产品质量标准检测：本品应为无色澄明液体且无可见异物，pH值应为6.2～6.8，含无水唑来膦酸应为0.048～0.052mg/ml。(2)灌装工序装量调节：配制液经检验合格后，待配方将检测合格的药液打至高位槽内，向料斗内加入胶塞，开启电源，送入经清洗合格的输液瓶，灌装速度控制在60～80瓶/分，调节装量为100.0～105.0ml灌装，轧盖。(3)灭菌工序将轧盖好的唑来膦酸注射液半成品装到灭菌车上送入灭菌柜进行灭菌，设定灭菌温度：121℃，灭菌时间：12min。启动灭菌柜进入自控程序直至灭菌结束。(4)灯检将灭菌半成品进行灯检，应符合要求，剔除不合格品。(5)包装、成品检验、入库<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种唑来膦酸注射液的生产工艺，其特征在于：它包括如下步骤：/n(1)渗透压调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的渗透压调节剂，加入药用炭，脱炭得渗透压调节剂溶液；/n(2)唑来膦酸及pH调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的唑来膦酸和pH调节剂，得唑来膦酸及pH调节剂溶液；/n(3)处方溶液的配制：将上述得到的渗透压调节剂溶液、唑来膦酸及pH调节剂溶液混匀，用注射用水定容至处方体积，过滤，得唑来膦酸处方溶液，pH值为6.2～6.8；/n(4)灭菌和包装：取步骤(3)所得唑来膦酸处方溶液灌装、灭菌，包装，即得。/n

【技术特征摘要】
1.一种唑来膦酸注射液的生产工艺，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)渗透压调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的渗透压调节剂，加入药用炭，脱炭得渗透压调节剂溶液；
(2)唑来膦酸及pH调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的唑来膦酸和pH调节剂，得唑来膦酸及pH调节剂溶液；
(3)处方溶液的配制：将上述得到的渗透压调节剂溶液、唑来膦酸及pH调节剂溶液混匀，用注射用水定容至处方体积，过滤，得唑来膦酸处方溶液，pH值为6.2～6.8；
(4)灭菌和包装：取步骤(3)所得唑来膦酸处方溶液灌装、灭菌，包装，即得。


2.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述渗透压调节剂为甘露醇；步骤(2)中，所述pH调节剂为枸橼酸钠。


3.根据权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述注射用水的体积为处方量注射用水的40％，所述药用炭与注射用水的质量体积比为0.03％mg/mL；所述脱碳的方法为：以注射用水将所得体系定容至处方量总体积的60％，在70℃～80℃搅拌15min～25m...

【专利技术属性】
技术研发人员：周锦，刘艳霞，
申请(专利权)人：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，四川海汇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51