一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域。具体地说，本发明专利技术涉及右旋兰索拉唑晶型化合物。所述的右旋兰索拉唑化合物的结构式如下：

A dexlansoprazole crystal compound and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine. Specifically, the present invention relates to dexlansoprazole crystal compounds. Structure of dexlansoprazole said compounds are as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种右旋兰索拉唑晶体化合物及其制备方法。
技术介绍
兰索拉唑(lansoprazole)是由武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂抗溃疡药。1992年投放市场，2004年6月在美国获准上市。兰索拉唑通过抑制胃粘膜壁细胞质子泵，及抑制H+、K+-ATP酶的活性，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，从而持续地抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟，而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30％以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此该品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酸衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高至奥美拉唑的4倍。右旋兰索拉唑是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，其活性明显高于消旋的兰索拉唑，毒副作用低于消旋的兰索拉唑。目前已经在国外上市。现有的结果表明：右旋兰索拉唑的药效好于左旋构型的兰索拉唑，消旋体的药效主要来自右旋兰索拉唑。右旋兰索拉唑钠的化学结构如下：右兰索拉唑有多种晶型，现有技术中也公开了右旋兰索拉唑的多种晶型，比如WO2000/78745(同族专利CN1150186C)公开了一种无水晶型和一种含1.5个结晶水的水合物晶型，CN102234265A公开了右旋兰索拉唑的两个半结晶水晶型，CN102875531A公开了一种(R)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法，CN104086532A公开了右兰索拉唑晶型α、晶型β和晶型γ。专利CN102875531B研究的发现，(R)-兰索拉唑对水分敏感，在空气中放置极易吸收水分。现有技术中晶型水合物稳定性差，容易降解，寻求制备右旋兰索拉唑的无水晶型是非常有必要的。专利CN1150186C(无水晶型称为A)和CN102875531B(无水晶型称为B)，令人惊奇地，发现本专利技术制备制得第三种无水晶型，称作晶型C，它在热力学上比晶型A更加稳定，且具有比已经晶型B更好的溶解度。所以本专利技术提供新的右旋兰索拉唑晶型，它意外的高于晶型B预期溶解度，并且与多晶型A相比提高了热力学稳定性。本专利技术的晶型与已知晶型A和B相比具有改进的药理学性质。
技术实现思路
本专利技术的目的提供了一种右旋兰索拉唑晶型化合物，该晶型稳定性高，水溶性得到有效改善。本专利技术的另一个目的还在于公开了右旋兰索拉唑晶型化合物的制备方法。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：一种式(I)所示的右旋兰索拉唑晶型化合物，其中，所述的右旋兰索拉唑晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本专利技术还进一步提供所述的右旋兰索拉唑晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：1)将右旋兰索拉唑粗品加入醇类溶剂与卤代烃类混合溶剂于室温进行搅拌溶解；2)待步骤1)中溶清后过滤，冷却至-10℃～10℃，养晶2～12小时，制得右旋兰索拉唑晶型。作为优选的，步骤1)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。作为优选的，步骤2)中所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。作为优选的，所述醇类溶剂与卤代烃类溶剂的体积比为1∶1～6。本专利技术人经过大量的反复试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、温度等结晶条件，最终得到一种右旋兰索拉唑的新晶型，该新晶型的右旋兰索拉唑具有较好的稳定性，且相比于现有技术的右旋兰索拉唑晶型改善了水中溶解度。附图说明图1为本专利技术实施例1所制备的右旋兰索拉唑晶型化合物的X射线粉末衍射图；图2为本专利技术实施例1所制备的右旋兰索拉唑晶型化合物的热重分析图谱。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的专利技术并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本专利技术的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本专利技术的范围。实施例1右旋兰索拉唑晶型化合物的制备在洁净干燥的100ml四口烧瓶中，投入右旋兰索拉唑粗品10g、甲醇10ml、二氯甲烷10ml，室温搅拌溶清后过滤，滤液冷却至-10～-5℃，有少量晶体析出，养晶2h，过滤，湿品放入45℃真空干燥得到终产品右旋兰索拉唑晶型化合物。所制得的右旋兰索拉唑用粉末X射线衍射测定法测定，得到X-射线粉末衍射图谱如图1所示。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热重分析仪，热重分析图谱如图2所示，晶型熔点为145-151℃，右旋兰索拉唑晶型在降解之前无重量损失，采用卡式水分测定水含量为0.12wt％，可以推断为右旋兰索拉唑的无水合物。实施例2右旋兰索拉唑晶型化合物的制备在洁净干燥的100ml四口烧瓶中，投入右旋兰索拉唑粗品10g、甲醇10ml、三氯甲烷30ml，室温搅拌溶清后过滤，滤液冷却至-10～-5℃，有少量晶体析出，养晶12h，过滤，湿品放入45℃真空干燥得到终产品右旋兰索拉唑晶型化合物。根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。实施例3右旋兰索拉唑晶型化合物的制备在洁净干燥的100ml四口烧瓶中，投入右旋兰索拉唑粗品10g、乙醇10ml、二氯甲烷60ml，室温搅拌溶清后过滤，滤液冷却至-5～0℃，有少量晶体析出，养晶7h，过滤，湿品放入45℃真空干燥得到终产品右旋兰索拉唑晶型化合物。根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。实施例4右旋兰索拉唑晶型化合物的制备在洁净干燥的100ml四口烧瓶中，投入右旋兰索拉唑粗品10g、异丙醇10ml、二氯甲烷60ml，室温搅拌溶清后过滤，滤液冷却至-10～-5℃，有少量晶体析出，养晶2h，过滤，湿品放入45℃真空干燥得到终产品右旋兰索拉唑晶型化合物。根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。试验例11、右旋兰索拉唑晶型晶型在高温、高湿、强光条件下的稳定性加速试验。1.1高温影响因素实验：分别取1g右旋兰索拉唑A、B、C晶型，置于洁净容器中，在温度60℃，相对湿度75％的条件下放置10天，分别在0、5、10天取样，观察其外观、色泽测定杂质含量，结果详见表1。表1：右旋兰索拉唑晶型高温影响因素实验结果晶型A：按照专利CN1150186C实施例2制备的右旋兰索拉唑晶型。晶型B：按照专利CN102875531B实施例1制备的右旋兰索拉唑晶型。晶型C：按照本专利技术实施例1制备的右旋兰索拉唑晶型。结果表明，右旋兰索拉唑在高温条件下放置10天后，从性状、外观上看右旋兰索拉唑晶型A、B颜色变深，右旋兰索拉唑晶型C基本没变化，由表1可见，右旋兰索拉唑C晶型与其它右旋兰索拉唑晶型相比，右旋兰索拉唑C晶型在高温条件下放置10天后其杂质的含量明显低于其它右旋兰索拉唑晶型。1.2高湿影响因素实验分别取1g右旋兰索拉唑A、B、C晶型，在含饱和硝酸钾溶液的干燥器中(25℃，相对湿度92.5％)放置10天，分别在第0、5、10天取样，测定杂质含量，结果见表2。表2：右旋兰索拉唑晶型高湿影响因素实验结果结果表明，由本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右旋兰索拉唑晶型化合物，其特征在于，所述的右旋兰索拉唑晶型化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种右旋兰索拉唑晶型化合物，其特征在于，所述的右旋兰索拉唑晶型化合物的结构式如下：所述的右旋兰索拉唑晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。2.一种权利要求1所述的右旋兰索拉唑晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：1)将右旋兰索拉唑粗品加入醇类溶剂与卤代烃类混合溶剂于室温进行搅拌溶解；2)待步骤1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王军，柴倩，李志滨，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37