一种头孢替坦酸的新结晶及其制备方法技术

一种头孢替坦酸的新结晶及其制备方法。本发明专利技术提供一种[6R‑(6a,7α)]‑7‑[[[4‑(2‑氨基‑1‑羧基‑2‑氧代亚乙基)‑1,3‑二硫杂环丁烷‑2‑基]羰基]氨基]‑7‑甲氧基‑3‑[[(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基)硫代]甲基]‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4,2,0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸的新晶型，该晶型的X‑射线粉末衍射图的反射角2θ在11.66±0.1°、17.53±0.1°、17.72±0.1°、18.91±0.1°、20.01±0.1°、21.02±0.1°、22.24±0.1°、23.33±0.1°处具有特征峰。这种化合物晶型具有较好的稳定性，并且其制备工艺简单、制备成本更低、可工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物专利
，具体涉及一种头孢替坦酸化合物的新结晶及其制备方法。
技术介绍
头孢替坦酸(Cefotetan)，化学名[6R-(6α,7α)]-7-[[[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧代亚乙基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸，是日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素，于1984年3月在日本上市，并载入日抗基。结构式如下：本品为头霉素类，作用与第三代头孢菌素近似。对各种细菌产生的内酰胺酶极为稳定，对革兰阴性菌和厌氧菌有良好的抗菌作用。特别是对大肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、摩根菌属、普罗威登斯菌属、假单细胞菌属及流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。但对革兰阳性菌作用不及一代与二代头孢菌素。临床主要用于呼吸道、肺部感染、腹部感染、尿路感染、妇科感染及中耳炎等。头孢替坦酸是一种常用的药物中间体，其极性较小，水溶性差，临床上为方便使用，以其钠盐制成制剂形式。但由于头孢替坦二钠很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和药品的安全使用都带来了极大的困难。现有技术中合成得到的头孢替坦酸如：专利申请CN103724359A中保护了一种无定形头孢替坦酸的制备方法。中国专利CN101050219A公开了一种头孢替坦二钠的制备方法，其中头孢替坦酸是在碳酸氢钠和盐酸中析出得到，CN101050219A报道了一种头孢替坦的制备方法，其中头孢替坦酸是在水相中析出得到。以上所述的现有技术合成得到了不同晶体结构的头孢替坦酸。本专利技术人在制备头孢替坦的过程中，通过溶媒析晶得到了一种不同于现有技术的新晶型的头孢替坦酸化合物，并通过验证，这种晶型的头孢替坦酸具有较好的稳定性，并且其制备工艺简单、制备成本更低、可工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供稳定性优良的一种头孢替坦酸的新型结晶，该晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在11.66±0.1°、17.53±0.1°、17.72±0.1°、18.91±0.1°、20.01±0.1°、21.02±0.1°、22.24±0.1°、23.33±0.1°处具有特征峰。本专利技术的另一目的在于提供一种所述的晶型头孢替坦酸的制备方法。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术所述的晶型头孢替坦酸使用Cu-Kα射线测试得到X-射线粉末衍射图，如说明书附图图1所示。本专利技术所述的头孢替坦酸的晶型，其含有不少于1.5分子的结晶水，熔点为130±2℃，差示扫描量热吸收峰在120～165℃。如上所述晶型的头孢替坦酸具有更优的稳定性。本专利技术所述的一种头孢替坦酸新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将头孢替坦酸粗品溶解于2-丁酮和水的混合溶液中，得到头孢替坦酸的2-丁酮/水溶液；(2)向步骤(1)所得的头孢替坦酸的2-丁酮/水溶液中加入氯化钠，搅拌、静置、分层，取有机相；(3)将步骤(2)所得的有机相浓缩后，滴加无水乙醇，析晶、洗涤、过滤、真空干燥，得头孢替坦酸晶体。上述制备方法中，步骤(1)中所述2-丁酮和水的混合溶液中2-丁酮和水的质量分数之比为1:1，控制温度10～20℃。步骤(2)中所述搅拌和静置时间分别为15分钟。步骤(3)中所述搅拌析晶温度0～5℃，搅拌时间2小时，静置养晶温度-10℃，养晶时间10小时，真空干燥的温度为20～30℃。药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，会形成不同的晶体结构，即药物的多晶现象。药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。本专利技术对头孢替坦酸粗品进行重结晶，得到了一种新晶型的头孢替坦酸。通过验证表明本专利技术提供的头孢替坦酸具有较好的稳定性。由于本专利技术的头孢替坦酸新晶型可以直接将头孢替坦酸粗品反应获得，不需要从其他晶型转变而来，还具有操作简单、反应周期短、安全高效、制备成本较低的优点特别适合工业化生产。附图说明图1实施例2所得头孢替坦酸化合物的粉末X射线的衍射图；图2实施例2所得头孢替坦酸化合物的TGA分析图；图3实施例2所得头孢替坦酸化合物的DSC图；图4实施例2所得头孢替坦酸化合物的红外光谱图；图5实施例3所得头孢替坦酸样品放置0天的液相图；图6实施例3所得头孢替坦酸样品置于40℃放置5天的液相图；图7实施例3所得头孢替坦酸置于60℃放置5天的液相图；图8实施例3所得头孢替坦酸置于(4500±500)LX的照度下放置5天的液相图。具体实施方式除非另有定义，本专利技术使用的所有技术和科学术语的含义与本专利技术所属
普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本专利技术使用的命名及实验操作方法都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本专利技术实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。为了使本专利技术所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步的说明，而不是限制本专利技术。实施例1头孢替坦酸粗品制备(1)酰胺化反应将7-MAC用预冷的二氯甲烷溶解，加入反应釜中，搅拌冷却至-10℃以下，加入N,N-二甲基苯胺，搅拌10小时，滴加氯乙酰氯和二氯甲烷混合溶液，控温不高于-5℃。反应液用6％硫酸溶液洗涤两次，搅拌10分钟，分层，得有机层。再用冰水洗涤，静置分相，收集中间体I二氯甲烷溶液。(2)脱二苯酯反应将中间体I的二氯甲烷溶液加入反应釜中，冷却至5℃以下，加入正丁醇，搅拌15分钟后加入冷却过的三氟乙酸/苯甲醚溶液，0～5℃搅拌反应，直至反应结束，得反应液，待用。将反应液处理后，在30～35℃减压浓缩。向浓缩液中加入无水乙醇和异丙醇溶解，温度控制在0～10℃，滴加含异辛酸钠的异丙醇溶液，调节体系pH值至6.0±0.2，搅拌15分钟。滤饼用无水乙醇和异丙醇的混合溶液洗涤，继续离心至干，滤饼30～35℃真空干燥，得中间体II。(3)头孢替坦酸合成向反应釜中依次加入冷却过的纯化水，中间体II，开启搅拌。滴加5％碳酸氢钠溶液，调节pH值5.7～6.0，搅拌使固体完全溶解。然后按投料比依次加入EDTA二钠，碳酸氢钠。反应液通入CO2气体，并滴加三钠盐水溶液，控制反应体系pH值7.5～8.5，温度0～5℃。滴加完毕后，控制体系pH值7.9～8.1，反应8小时。然后通入CO2气体，调节反应液pH值7.5～7.8，HPLC监控异构化，直至异构体≤5.0％。滤液用9％盐酸水溶液调节体系pH至0.7～1.0，析出固体，离心过滤，得头孢替坦酸湿品。实施例2头孢替坦酸新晶型的制备将实施例1中得到的头孢替坦酸粗品加到2-丁酮和水的混合溶液中(W丁酮：W水＝1:1)，控制温度10～20℃，搅拌至固体完全溶解。向料液中加入氯化钠，搅拌15分钟，静置15分钟，分层，取有机相。有机相在20～30℃浓缩至约一半体积。浓缩完毕，浓缩液保持内温20～30℃，边搅拌边滴加无水乙醇。滴加完毕，降温至0～5℃，搅拌2小时使晶体析出，继续降温至-10℃，晶析熟化10小时，过滤。滤饼用乙醇洗涤，20～30℃真空干燥12小时，得头孢替坦酸，HPLC法含量测定：98.82％。所得头孢替坦酸结晶产品的X射线衍射、TGA、DSC和红外图谱如说明书附图1、图2、图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(1)所示的头孢替坦酸[6R‑(6α,7α)]‑7‑[[[4‑(2‑氨基‑1‑羧基‑2‑氧代亚乙基)‑1,3‑二硫杂环丁烷‑2‑基]羰基]氨基]‑7‑甲氧基‑3‑[[(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基)硫代]甲基]‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4,2,0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸化合物，其特征在于，所述的头孢替坦酸化合物为晶型，该晶型的X‑射线粉末衍射图的反射角2θ在11.66±0.1°、17.53±0.1°、17.72±0.1°、18.91±0.1°、20.01±0.1°、21.02±0.1°、22.24±0.1°、23.33±0.1°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种如式(1)所示的头孢替坦酸[6R-(6α,7α)]-7-[[[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧代亚乙基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸化合物，其特征在于，所述的头孢替坦酸化合物为晶型，该晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在11.66±0.1°、17.53±0.1°、17.72±0.1°、18.91±0.1°、20.01±0.1°、21.02±0.1°、22.24±0.1°、23.33±0.1°处具有特征峰。2.如权利要求1所述的头孢替坦酸化合物的晶型，其熔融点为130±2℃。3.如权利要求1或2所述的头孢替坦酸化合物的晶型，差示扫描量热吸热峰值在120～165℃。4.一种如权利要求1、2或3...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹龙祥，董自波，牛犇，丁小华，邵建国，朱佳，李萍，
申请(专利权)人：济川药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32