丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法。本发明专利技术提供了一种丁鲁他胺的新晶型，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.20、9.94、11.16、12.30、16.48、19.80、20.70、22.06和27.12±0.2(度)处有特征峰。本发明专利技术的新晶型热力学性质稳定，溶解性优良，更适合用于药物制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物新晶型，具体地说是N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺，通用名为丁鲁他胺的α‐晶型，及其制备方法。
技术介绍
N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺(式Ⅰ化合物)，也称为丁鲁他胺其制备方法及其用途，特别是其作为雄激素受体拮抗剂，用于治疗过度增生性疾病的用途，描述于2015年2月11日公开的CN104341351A专利申请实施例41中。中国专利申请NO.201510015415.0描述了一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法。然而，CN104341351A和CN201510015415.0未提供关于丁鲁他胺的结晶形式的信息。丁鲁他胺的特定形式可能具有有利的特性，例如关于其溶解性、稳定性、生物利用度、杂质特点、过滤特性、吸湿特性、可以更容易处理、更容易加工成适宜剂型，例如固体口服制剂等。
技术实现思路
本专利技术涉及丁鲁他胺的结晶，尤其是丁鲁他胺的α-晶型，本专利技术还涉及晶型的制备方法、包含这些晶型的药物组合物。已发现丁鲁他胺的结晶形式，且在某些条件下存在一种晶型，在本文中该晶型被称为α晶型，该结晶形式展现新的物理性质，具有非常有益的特性，且更适用于药品研发。本专利技术的一个目的是提供一种丁鲁他胺的晶型，命名为α‐晶型。一方面，本专利技术提供的α晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含以下特征吸收峰：峰2θ°(±0.2°)119.8029.94311.16420.70516.48本专利技术中，2θ衍射角的测定采用CuKα光源，精度为±0.2度。因此，上述测定的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2度。更进一步的，本专利技术提供的α晶型，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图还可以具有包含以下其它特征吸收峰。峰2θ°(±0.2°)627.1276.20812.30922.06更进一步的，本专利技术提供的α晶型，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。X-射线粉末衍射图在D/Max-RC仪器上获得，测试条件：阳极管Cu靶，发射电压45KV，发射电流300mA，扫描速度4°/分，步长0.02°，扫描范围4°～60°。丁鲁他胺的α晶型基本上不含溶剂。本文所用的术语“基本上不含溶剂”是指基本不含或仅含有极微量溶剂的晶型，极微量溶剂可理解为具有总量为0.5％重量％或更少重量的任何溶剂的晶型。任何溶剂的总量可以是0.5％重量％、0.25％重量％、0.1％重量％、0.05％重量％、0.025％重量％或更少的量。本专利技术的另一个目的是提供晶型的制备方法，α-晶型可通过如下方法得到a)在合适的温度，优选在20～65℃的温度下，例如在25℃条件下，将另一种晶型，尤其是β-晶型或非晶型的丁鲁他胺原料投入一种适宜的极性溶剂中，极性溶剂可以是醇，特别是甲醇，乙醇和异丙醇；可以是酮，典型的是丙酮；可以是醚，典型的是甲基叔丁基醚；极性溶剂也可以是乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。b)将另一种晶型，尤其是β-晶型或非晶型的丁鲁他胺原料投入一种适宜的极性溶剂中，极性溶剂可以是醇，特别是甲醇，乙醇和异丙醇；可以是酮，典型的是丙酮；可以是醚，典型的是甲基叔丁基醚；极性溶剂也可以是乙腈和N,N-二甲基甲酰胺，在合适的温度，尤其是在加热溶剂后，或在溶解过程中同时加热，在这两种情况下，将溶液加热到30℃～反应混合物的
回流温度，优选回流温度，并保温反应。c)将丁鲁他胺从极性溶剂中结晶通过冷却反应液至15℃以下，优选低于10℃，更优选5～10℃来实现，并保持足够长的时间使结晶形成。随后丁鲁他胺的晶体可以通过过滤从溶液中分离。d)干燥上述步骤所得到的丁鲁他胺是很容易实现的，例如：通过将产物在真空鼓风干燥箱中，温度40℃～80℃，优选60℃实现。步骤(b)可以包括将所述溶液冷却至60～70℃之间(例如65℃)并过滤，例如经硅藻土层过滤。将所得滤液冷却至40～50℃之间(例如45℃)，可以进行种晶，也可以保温搅拌反应。β-晶型可例如通过从酮类与水的混合溶剂中，例如丙酮与水(2:1v/v)沉淀获得，无需加入晶种。选择性制备各种晶型的上述条件并非结论性的。通常，可改变参数，例如丁鲁他胺与溶剂的重量体积比；也可改变所需的时间，尤其是在同时调节温度时。α-晶型的丁鲁他胺在室温下是稳态的，外观性状、溶解性明显优于β-晶型或非晶型，特别适合用于药物制剂。α-晶型的优点之一是其更为紧凑，其较β-晶型和非晶型有更有益的流动特性，因此在药物制剂制造过程中，α-晶型较β-晶型和非晶型具有更好的加工性。本专利技术还提供一种药物组合物，其含有α-晶型丁鲁他胺和药学上可接受的载体。所述药物组合物为口服制剂，例如片剂、硬胶囊、软胶囊、混悬剂或颗粒剂等。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的晶型溶解度更高，与β-晶型相比，α-晶型溶解度更高；本专利技术提供的晶型具有良好的稳定性，与β-晶型和非晶型相比，α-晶型引湿性更小；本专利技术提供的晶型具有更好的加工性。与β-晶型和非晶型相比，α-晶型有更有益的流动特性，因此更易于贮存和加工；本专利技术提供的晶型制备工艺简单，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。高效液相色谱以下列条件检测：柱：C18色谱柱检测波长：250nm流动相：乙腈：水＝50:50附图说明图1α‐晶型的X‐射线粉末衍射图谱图2β‐晶型的X‐射线粉末衍射图谱图3非晶型的X‐射线粉末衍射图谱图4晶型α，β制成片剂的溶出度释放曲线图具体实施方式本专利技术制备各种多晶型体的方法包括多种，其典型实例如下所述。实施例1：丁鲁他胺β‐晶型的制备丁鲁他胺制备方法参照CN104341351实施例41中N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺，即丁鲁他胺的方法，得到丁鲁他胺。在25℃条件下，将5g丁鲁他胺加入48ml丙酮与水(2:1v/v)的混合溶剂中，将反应体系加热至回流，保温搅拌15分钟，自然冷却至室温，在室温下搅拌6小时。过滤，滤饼用5ml丙酮与水(2:1v/v)洗涤，将滤饼在真空鼓风干燥箱中，60℃条件下干燥8小时得4.2g白色针状结晶，收率84％。实施例2：丁鲁他胺非晶型的制备在25℃条件下，将5g丁鲁他胺β-晶型原料投入60ml四氢呋喃中，将反应体系30分钟加热至回流，保持回流状态下搅拌4小时。将溶液冷却至65℃，趁热经硅藻土层过滤。将所得滤液冷却至50℃，剧烈搅拌条件下，将滤液在20分钟内加入100ml正己烷中，在室温条件下继续搅拌2小时。过滤混悬液，将滤饼在60℃条件下真空干燥，得到3.8g标题化合物，收率76％。实施例3：丁鲁他胺α‐晶型的制备在25℃条件下，将5g丁鲁他胺β-晶型或非晶型投入55ml甲基叔丁基醚溶剂中，将反应体系30分钟加热至回流，保持回流状态下搅拌2小时。将反应体系冷却至65℃，趁热经硅藻土层过滤，用8ml甲基叔丁基醚洗涤过滤层。将所得滤液冷却至45℃，继续保温搅拌2小时。将所得反应体系5分钟内急速降温至5℃，继续保温搅拌2小时，产生灰白色浆液，5～10℃继续保温静置18小时。过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丁鲁他胺—N‑甲基‑5‑[3‑(4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基)‑5,5‑二甲基‑4‑氧代‑2‑硫代四氢咪唑‑1‑基‑丁基]‑3‑氟苯甲酰胺的α‑晶型，其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱中，2θ在6.20、9.94、11.16、12.30、16.48、19.80、20.70、22.06和27.12±0.2(度)处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种丁鲁他胺—N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺的α-晶型，其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱中，2θ在6.20、9.94、11.16、12.30、16.48、19.80、20.70、22.06和27.12±0.2(度)处有特征峰。2.权利要求1所述的丁鲁他胺的晶型，其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱具有如图1所示的特征峰。3.一种制备权利要求1所述丁鲁他胺晶型的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：狄维，吴滨，浮绍东，
申请(专利权)人：北京海步医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11