一种PCI-32765晶型A的制备方法技术

本发明专利技术提供一种PCI-32765晶型A的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：1)将PCI-32765的游离碱固体溶解于正溶剂中；2)将步骤1)中的溶液滴加到反溶剂中，滴加完毕后搅拌，并加入PCI-32765晶型A的晶种，或将步骤1)中的溶液滴加到含PCI-32765晶型A晶种的悬浊液中；3)控制步骤2)所得的溶液体系持续搅拌，熟化，获得晶浆；4)晶浆经过滤，洗涤，干燥后得到PCI-32765晶型A的粉末。本发明专利技术提供的晶型A的制备方法具有工艺操作简单、过程稳定可控、收率高、环境友好、除杂能力好、适合工业化生产的特点，且制备得到的晶型A能稳定储存，引湿性，溶解度符合药用要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，特别是涉及PCI-32765晶型A的制备方法。
技术介绍
PCI-32765(式Ⅰ所示的化合物)是由美国生物制药公司Pharmacyclics开发，2013年11月13日美国食品药品管理局(FDA)已批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，又名Ibrutinib。Ibrutinib制成的靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。美国食品药品管理局(FDA)已授予该化合物(Ibrutinib)“突破性”地位用于治疗两种B-细胞恶性肿瘤。该化合物的化学名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构如下所示：专利CN104327085A公开了PCI-32765的一种药学上可用的新晶型，命名为晶型A，该专利还公开了晶型A制备方法。该方法为小试制备方法，迄今，尚未见稳定且可靠的放大制备晶型A的方法。为解决现有技术存在的难题，提供适合工业化生产的PCI-32765晶型A的制备工艺十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种PCI-32765晶型A的制备方法。与现有工艺相比，本专利技术的制备工艺过程可控，能稳定可靠地放大，适合工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种PCI-32765晶型A的制备方法，包括以下步骤：1)PCI-32765游离碱溶液的配制：将PCI-32765的游离碱固体溶解于正溶剂中；2)将步骤1)中的溶液滴加到反溶剂中，滴加完毕后在0～20℃的温度条件下搅拌，并加入PCI-32765晶型A的晶种，或将步骤1)中的溶液在0～20℃的温度条件下滴加到含PCI-32765晶型A晶种的悬浊液中；3)控制步骤2)所得的溶液体系持续搅拌熟化至转晶完全，获得晶浆；4)步骤3)中所述晶浆，经过滤，洗涤，干燥后，得到PCI-32765晶型A的粉末。术语“正溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，本专利技术中是指对PCI-32765游离碱溶解性好的单一溶剂或混合溶剂。优选地，所述正溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂。根据本专利技术，所述的混合溶剂为体积比为1:0.8～1.2的甲醇和二甲亚砜。优选地，步骤1)中，在10～50℃下配制所述的PCI-32765游离碱溶液。术语“反溶剂”具有在本领域中的普通含义，本专利技术中是指PCI-32765晶型A加入到溶剂中导致沉淀析出的溶剂。优选地，所述反溶剂为纯水。优选地，步骤2)中所述的PCI-32765晶型A的晶种的投料质量与步骤1)中所述的PCI-32765游离碱投料质量比为0.01～0.1:1。优选地，步骤1)中，所述的正溶剂的投料体积与所述的PCI-32765游离碱的投料质量比为10～40mL/g。优选地，步骤2)中所述的反溶剂的投料体积与步骤1)中所述的PCI-32765游离碱的投料质量比为30～80mL/g。优选地，步骤2)中，所述的步骤1)中的溶液滴加到所述的反溶剂或所述的悬浊液中的速度为1～30mL/min。优选地，步骤2)中所述的温度条件为0～10℃。进一步优选地，步骤2)中所述的温度条件为0～5℃。优选地，步骤3)中所述的熟化的温度为0～40℃。进一步优选地，步骤3)中所述的熟化的温度为0～30℃。更为优选地，所述的熟化的温度为0～20℃。优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为5～48小时。进一步优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为5～24小时。更为优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为14～20小时。根据本专利技术，步骤3)的具体方法为：控制步骤2)所得的溶液体系持续搅拌，然后在0～5℃下恒温熟化15～24小时；或者，将步骤2)所得的溶液体系在0～5℃维持1～3小时，然后升温至10～20℃，在10～20℃下维持10～15小时，获得晶浆。优选地，步骤4)中所用的洗涤溶剂为纯水。优选地，步骤4)中的干燥条件的控制如下：将洗涤过的样品放置于30～50℃的真空干燥箱中干燥至样品恒重。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的晶型A的制备方法具有工艺操作简单、过程稳定可控、收率高、环境友好、除杂能力好的特点，且制备得到的晶型A能稳定储存，引湿性，溶解度符合药用要求。本专利技术提供的晶型A的制备方法，突破了现有技术难以规模化生产的瓶颈，解决了工业化生产的难题。附图说明图1为PCI-32765晶型A的X射线粉末衍射图；图2为PCI-32765晶型A的差示扫描量热图；图3为PCI-32765晶型A的热重分析图；图4为对比例3制得的晶型的X射线粉末衍射图。具体实施方式本专利技术人通过研究开发，优化工艺，找到了一种可用于工业生产的晶型A的制备方法，突破了现有技术难以规模化生产的瓶颈，解决了工业化生产的难题。本专利技术提供的晶型A的制备方法具有工艺操作简单、过程稳定可控、收率高、环境友好、除杂能力好，且制备得到的晶型A能稳定储存，引湿性，溶解度符合药用要求。以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。本专利技术中所用原料为PCI-32765游离碱的粗品，由市售购买的方式获得，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。室温通常为25℃。本专利技术中所用到的缩写的解释如下：XRPD：X射线粉末衍射DSC：差示扫描量热分析TGA：热重分析本专利技术所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,Kα1.540598；1.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)扫描范围：自3.0至40.0度本专利技术所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TAQ2000上采集。本专利技术所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min保护气体：氮气本专利技术所述的热重分析(TGA)图在TAQ5000上采集。本专利技术所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：扫描速率：10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种PCI‑32765晶型A的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)PCI‑32765游离碱溶液的配制：将PCI‑32765的游离碱固体溶解于正溶剂中；2)将步骤1)中的溶液滴加到反溶剂中，滴加完毕后在0～20℃的温度条件下搅拌，并加入PCI‑32765晶型A的晶种，或将步骤1)中的溶液在0～20℃的温度条件下滴加到含PCI‑32765晶型A晶种的悬浊液中；3)控制步骤2)所得的溶液体系持续搅拌熟化至转晶完全，获得晶浆；4)步骤3)中所述晶浆，经过滤，洗涤，干燥后，得到PCI‑32765晶型A的粉末。

【技术特征摘要】
2015.03.20 CN 20151012641241.一种PCI-32765晶型A的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)PCI-32765游离碱溶液的配制：将PCI-32765的游离碱固体溶解于正溶剂中；
2)将步骤1)中的溶液滴加到反溶剂中，滴加完毕后在0～20℃的温度条件下搅拌，并加
入PCI-32765晶型A的晶种，或将步骤1)中的溶液在0～20℃的温度条件下滴加到含PCI-
32765晶型A晶种的悬浊液中；
3)控制步骤2)所得的溶液体系持续搅拌熟化至转晶完全，获得晶浆；
4)步骤3)中所述晶浆，经过滤，洗涤，干燥后，得到PCI-32765晶型A的粉末。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述正溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶
剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂为体积比为1:0.8～
1.2的甲醇和二甲亚砜。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，在10～50℃下配制所述的
PCI-32765游离碱溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反溶剂为纯水。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的PCI-32765晶型A的晶
种的投料质量与步骤1)中所述的PCI-32765游离碱投料质量比为0.01～0.1:1。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的正溶剂
的投料体积与所述的PCI-32765游离碱的投料质量比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，张良，纪书林，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32