一种右兰索拉唑的氧化方法技术

本发明专利技术提供一种绿色、高效的氧化制备右兰索拉唑的方法，采用有机无机杂化材料‑氧化剂体系，不仅可以绿色、高收率纯度地得到产品，而且催化剂可以循环使用。得到的右兰索拉唑可以直接作为原料药使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的右兰索拉唑不对称氧化反应及其后处理方法。
技术介绍
日本武田公司研发并于2009年2月在美国上市上市治疗食管炎治疗的新药“右兰索拉唑”（Dexlansoprazole，(R)-Lansoprazole，CAS号:138530-94-6，化学名：（R）-2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑），其结构如式(I)所示。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。临床试验证明该化合物具有抗溃疡活性，能够抑制胃酸分泌、保护胃黏膜，具有低毒性特点。具有很好的市场前景。目前对于制备右兰索拉唑的方法主要通过手性试剂拆分、手性柱分离和不对称氧化等方法。手性拆分和手性柱分离方法对消旋体兰索拉唑进行拆分一方面效率低而且会浪费一半的兰索拉唑原料；而采用对兰索拉唑硫醚的不对称氧化方法相对更加简便高效，具有明显优势。这也成为目前人们主要的研究方向。例如众多的现有技术都公开此类方法，包括DE4035455、WO94/27988、WO9602535、WO9208716、WO4628098、CN95194956、US69822275、CN00809063.7、WO9602535、CN1808706、WO99/38512、WO99/38513等等。通常拆分方法需要经过多次拆分才能得到光学纯度的成品，操作复杂，不利于放大生产。氧化反应虽然一定程度能够克服上述缺陷，但是自身仍然存在一定问题，比如氧化剂容易将硫醚深度氧化成砜类杂质，而由于砜和亚砜结构的相似性，导致二者很难分离，产品纯度又受到影响，额外的提纯步骤又使得后处理复杂化。因此，仍有必要进一步研究合理的氧化体系以使得右旋兰索拉唑的制备更加高效、简便。本专利技术目的：（1）制备过程绿色、环保、可回收、经济；（2）高效、简便，选择性高。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供一种化学纯度和光学纯度更高、生产成本更低的高纯度右兰索拉唑的制备方法。本专利技术通过以下技术方案实现：氧化催化剂的制备：通过将杂多酸与有机阳离子结合制备得到“杂多酸-铵盐”的有机-无机杂化材料。这种催化剂由于存在氧化活性的金属位点，在氧化过程中形成独特的氧化活性对于兰索拉唑具有非常好的氧化性能。杂多酸为磷钼钒酸H4PMo11VO40等杂多酸。阳离子为咪唑阳离子，吡啶阳离子，季铵阳离子，季磷阳离子，优选咪唑阳离子。不对称诱导效应催化剂：即旋光的二醇、钛(IV)醇盐，优选L-(+)-酒石酸二乙酯和钛酸四乙酯的组合。氧化剂：现有技术常见氧化剂双氧水，过氧化物等；优选双氧水。光学纯度HPLC：采用手性色谱柱（ChiralpakAD-H柱，4.6X250mm，DAICELCHEMICALINDUSTRIES，LTD），以正己烷-异丙醇（3:1）为流动相，检测波长为284nm。流速为0.6mL/min，样品浓度：0.20mg/mL。右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：（1）催化剂的制备将阳离子设计成预设的结构，例如2当量的1-甲基咪唑与1当量的1,2-二溴乙烷在溶剂（乙醇、水、丙酮、氯仿等等常见溶剂都可以，优选氯仿）中反应生成MIM-(CH2)2-MIM·2Br-；将上述反应产物分离或不分离，与2/3至1当量的磷钨酸反应反应，生成白色固体，分离，60℃真空干燥，即得到氧化催化剂。其他催化剂可依次对阳离子、杂多酸进行相应替换。得到杂多酸·1,2-二(1-甲基咪唑-3-基)乙烷（2）氧化兰索拉唑兰索拉唑硫醚和L-(+)-酒石酸二乙酯溶于甲苯中，45-70℃搅拌下，滴加钛酸四乙酯，保温搅拌30-60min；加入催化剂后，保温搅拌10-15min后滴加氧化剂，滴加完毕后保温反应，直至检测反应完成，冷却至室温。（3）后处理将反应体系过滤，分离固体催化剂以及产品体系，固体催化剂回收再利用，产品体系依次加入水，石油醚，离心分离固体，固体使用丙酮-水重结晶，得到右兰索拉唑产品。本专利技术达到的有益效果：反应过程效率高，而且产品收率、纯度都较高，过程温和；氧化体系“有机无机杂化材料-氧化剂”可以循环利用，双氧水催化剂廉价、绿色环保。具体实施方式实施例11.2mol1-甲基咪唑与0.6mol的1,2-二溴乙烷在200ml氯仿中80℃搅拌反应2h，向上述反应液中加入0.3mol的磷钼钒酸，维持温度，继续反应1h，产生白色浑浊，过滤分离，60℃真空干燥6h得到白色固体催化剂，磷钼钒酸·1,2-二(1-甲基咪唑-3-基)乙烷。0.1mol兰索拉唑硫醚与0.05mol的L-(+)-酒石酸二乙酯溶于150mL甲苯中，60℃搅拌下，滴加0.02mol钛酸四乙酯，保温搅拌30min；随后加入0.5g上述催化剂，搅拌10min后维持60℃，滴加4g双氧水，滴加完毕后继续保温反应30min，通过色谱检测反应完全。过滤出固体催化剂。母液加入50mL水，搅拌后，搅拌加入100mL石油醚，分离固体，使用体积比3:1的丙酮-水体系重结晶，得到右兰索拉唑；HPLC纯度99.3%，砜类杂质0.1%，右兰索拉唑e.e.值为99.8％。实施例2与实施例1相同，但是将1,2-二溴乙烷替换成1,4-二溴丁烷。HPLC纯度99.46%，砜类杂质0.1%，右兰索拉唑e.e.值为99.9％。实施例3与实施例1相同，但是将1,2-二溴乙烷替换成1,6-二溴己烷。HPLC纯度99.5%，未检测到砜类杂质，右兰索拉唑e.e.值为99.9％。实施例4与实施例3相同，使用的催化剂为实施例3回收的催化剂；HPLC纯度99.5%，未检测到砜类杂质，右兰索拉唑e.e.值为99.9％。本专利技术并不局限于上述具体实施方式，本领域技术人员还可据此做出多种变化，但任何与本专利技术等同或者类似的变化都应涵盖在本专利技术权利要求的范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：步骤（1）1‑甲基咪唑与二卤代烷烃在溶剂中60‑80℃搅拌反应1‑2h，向上述反应液中加入杂多酸，维持温度，继续反应1h，产生白色浑浊，过滤分离，60℃真空干燥6‑12h得到白色固体催化剂；步骤（2）兰索拉唑硫醚与L‑(+)‑酒石酸二乙酯溶于甲苯中，60℃搅拌下，滴加钛酸四乙酯，保温搅拌30min；随后加入固体催化剂，搅拌10‑20min后维持60℃，滴加双氧水，滴加完毕后继续保温反应30min，通过色谱检测反应完全；步骤（3）过滤出固体催化剂；母液加入水，搅拌10‑20min后，搅拌加入石油醚，分离固体，使用体积比3:1的丙酮‑水体系重结晶，得到右兰索拉唑；步骤（1）的杂多酸为磷钼钒酸。

【技术特征摘要】
1.一种右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：步骤（1）1-甲基咪唑与二卤代烷烃在溶剂中60-80℃搅拌反应1-2h，向上述反应液中加入杂多酸，维持温度，继续反应1h，产生白色浑浊，过滤分离，60℃真空干燥6-12h得到白色固体催化剂；步骤（2）兰索拉唑硫醚与L-(+)-酒石酸二乙酯溶于甲苯中，60℃搅拌下，滴加钛酸四乙酯，保温搅拌30min；随后加入固体催化剂，搅拌10-20min后维持60℃，滴加双氧水，滴加完毕后继续保温反应30min，通过色谱检测反应完全；步骤（3）过滤出固体催化剂；母液加入水，搅拌10-20min后，搅拌加入石油醚，分离固体，使用体积比3:1的丙酮-水体系重结晶，得到右...

【专利技术属性】
技术研发人员：李景丕，
申请(专利权)人：李景丕，
类型：发明
国别省市：福建;35