新型NS5B抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了具有式(I)结构的新型NS5B抑制剂及其衍生物，以及其药物用途。针对丙型肝炎的NS5B靶点，本发明专利技术式(I)化合物与对照化合物Sofosbuvir相比，活性更高而毒性更低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，涉及一种新型NS5B抑制剂及其用途。技术背景丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus，HCV)引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病。1989年，HCV首次被确认为非甲型、非乙型肝炎的主要病原体。据世界卫生组织(WHO)报道，2000年约占世界人口3％的人感染了此类病毒，并且每年约有300万～400万的新发病例。在中国健康人群抗HCV阳性率为0.7％～3.1％，约4000万人。由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多方面因素，机体免疫往往难以有效清除病毒，致使约50-80％HCV感染者发展为慢性肝炎，其中20-30％将发展成肝硬化，而肝硬化患者中每年有1-4％发展成肝癌。目前，在中国丙肝的标准治疗方法是聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与利巴韦林合用。市场上销售的PEG-IFN包括先灵葆雅公司的PEG-Intron、罗氏公司Pegasys；利巴韦林包括先灵葆雅公司的Rebetol、罗氏公司的Copegus，及其各种各样的仿制药。但从持续病毒应答率(SVR)来看，目前的这种标准治疗方法效果不是很理想，临床治愈率约为50％。且目前这种疗法的用药时间比较长，比如HCV-I型的丙肝患者，需要连续用药48周，同时还经常发生严重的不良反应，如伴有精神方面的问题、出现流行性感冒样症状和产生血液学毒性，从而造成现有疗法的成功治愈率还不到10％。因此，开发一种全新机制的、更加高效低毒的HCV抑制剂显得尤为重要。近年来，国际治疗丙肝的方案逐渐改为DAA用药(直接抗病毒)治疗方式。目前已经上市销售的主要品种有，吉利德公司的Sofosbuvir以及其复方Harvoni，艾伯维公司的ViekriaPak，默沙东公司的Zepatier等。丙肝DAA治疗方案，具有治愈率较高、服用方便、治疗周期短以及副作用较低等优势，但其昂贵的治疗费用也使多数丙肝患者望而止步。可见开发出更多的丙肝DAA治疗药物，提高患丙肝者用药的选择性，打破垄断，降低用药费用，也显得十分重要。HCV病毒体是包膜的正链RNA病毒，HCV-RNA大约有9500-10000bp组成，5’和3’非编码区(NCR)分别有319-341bp，和27-55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因复制有关，基因组排列顺序为5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3'，能编码一长度大约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10种病毒蛋白，包括三种结构蛋白，即分子量19KD的核衣壳蛋白(或称核心蛋白，Core)和两种糖蛋白(分子量为33KD的E1蛋白，分子量72Kd的E2蛋白)。p7编码为一种膜内蛋白，其功能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括NS2，NS3，NS4A，NS5A和NS5B，非结构蛋白对比病毒的生活周期非常重要。NS2和NS3具有蛋白酶活性参与病毒多聚蛋白前体的切割。此外，NS3蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制，NS4的功能尚不清楚。NS5A是一种磷酸蛋白，可以与多种宿主细胞蛋白相互作用，对于病毒的复制起重要作用。而NS5B则具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制，因此，NS5B聚合酶被认为是HCV复制复合体中的必要组成部分。HCV-NS5B聚合酶的抑制阻止了双链HCVRNA的形成，因此构成了开发HCV特异性抗病毒疗法的具吸引力的途径。病毒基因复制酶NS5B是病毒的RNA依赖RNA聚合酶，具有以RNA为模板的RNA复制活性，负责HCV基因组的复制。NS5B基因是HCV特有，在各种基因型的HCV病毒中都高度保守，而且其在哺乳动物细胞基因组中缺乏对应基因。未感染的细胞通常并不表达RNA依赖的RNA(RaffaeleDeFrancesco，AntiviralResearch，58：1-16(2003))，因此，NS5B成为治疗丙型肝炎的理想靶点。专利技术人长期从事抗病毒药物的研发，设计、筛选并合成了如式(I)结构的化合物，体外实验证明该化合物对HCV病毒复制具有明显抑制活性，对发现广谱高效抗病毒药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提出一种新型NS5B抑制剂，该抑制剂对HCV病毒复制具有明显抑制活性。本专利技术的目的之二是提出NS5B抑制剂用于制备预防或治疗丙型肝炎的药物用途。专利技术人发现，式(I)的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物及其盐，及其季铵化的氮类似物作为新的NS5B抑制剂发挥作用。与结构上相关的现有技术已知的非核苷类HCVNS5B聚合酶抑制剂相比，本专利技术化合物的不同之处在于，通过特定高度特异性的骨架结构，作用于NS5B聚合酶抑制剂手指和拇指相互作用区，所述本专利技术化合物被非常迅速地转换成功能性失活的化合物(BressanelliS,Proc.NatlAcad.Sci.,1999,96:13034)。为实现上述目的，一方面，本专利技术提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物及其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，R为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；Z为共价键、1至20个碳原子的烷撑或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的线性结构、环状结构或其组合；A和B各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。当描述本专利技术的化合物时，除非上下文另有说明，否则，术语按照下述定义解释：术语“芳基”表示具有单环(即苯基)或稠合的(例如萘或蒽)或共价地连接的多个芳族环的多不饱和的、芳族烃基基团，一般地含有5至14个环原子，更优选5-12，更加优选5-10个；以及最优选5-8个；其中至少一个环是芳族。所述芳族环可以任选地包括与其稠合的一至三个其它的环(环烷基，杂环基，或杂芳基)。此外，芳基包括本文列举碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的非限制性实例包含苯基，联苯基，亚联苯基，5-或6-四氢萘基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-薁基，1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N‑氧化物、前药、水合物、溶剂化物或其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，R为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；Z为共价键、1至20个碳原子的烷撑或含有‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑CO‑、‑CS‑、‑SO‑、‑SO2‑的线性结构、环状结构或其组合；A和B各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。...

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物或其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，R为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；Z为共价键、1至20个碳原子的烷撑或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的线性结构、环状结构或其组合；A和B各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物或其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，R为芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、硝基、氰基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。3.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物或其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，R为杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、硝基、氰基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。4.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物或其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，Z为1至6个碳原子的烷撑。5.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物或其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，Z为含有-O-、-S-、-CO-、-CS-的线性结构。6.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物或其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，Z为1至20个碳原子的烷撑与含有-O-、-S-的线性结构以及含有-CO-、-CS-的线性结构的组合。7.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、N-氧化物、前药、水合物、溶剂化物或其盐，及其季铵化的氮类似物，其中，A为卤素、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基；B为5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈乐欣，
申请(专利权)人：北京瑞济善健康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11