一种右旋兰索拉唑冻干组合物制造技术

本发明专利技术提供了右旋兰索拉唑的一种冻干组合物及其制备方法；依据本发明专利技术提供的方法制备的右旋兰索拉唑冻干组合物可以在相对较低的pH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。本发明专利技术提供的右旋兰索拉唑冻干组合物在较低pH环境下仍具有有关物质低的优点，并且水分含量低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术为医药领域，具体涉及右旋兰索拉唑的一种冻干组合物及其制备方法。
技术介绍
兰索拉唑(lansoprazole)是日本武田公司开发的质子泵抑制剂，主要胃用于溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison症候群)、吻合口溃疡的治疗。右旋兰索拉唑(dexlansoprazole)是兰索拉唑的单一光学异构体，结构如式-I所示。美国FDA于2009年1月批准其以双相控释胶囊制剂形式上市；用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。
技术实现思路
本专利技术提供了一种右旋兰索拉唑冻干组合物，相比于现有技术中公开的右旋兰索拉唑冻干组合物，其可以在相对较低的pH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。本专利技术提供的右旋兰索拉唑冻干组合物，由右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠和pH调节剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋兰索拉唑浓度为7.5mg/mL时，水溶液的pH为配液pH。所述pH调节剂优选地为NaOH。所述配液pH优选地为9.5～10.5；更优选地为为9.5～10。优选地，所述冻干组合物中右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠的质量比为15：(30～60)：(1～2)；更优选地为15：(40～50)：(1～1.5)。本专利技术中甘露醇作为赋形剂、依地酸二钠作为稳定剂。优选地，本专利技术提供的右旋兰索拉唑冻干组合物按照如下方法制备：(a)取配液体积50～80％的水和配液体积5～10％的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液；更优选地，水的体积为配液体积的65～75％；(b)用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液；(c)将第二中间溶液温度调节至0～10℃，更优选地为4～10℃，向第二中间溶液中加入右
旋兰索拉唑，搅拌溶解得第三中间溶液；(d)向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中间溶液；(e)将第四中间溶液冷冻干燥获得所述右旋兰索拉唑冻干组合物；其中每15g右旋兰索拉唑的配液体积为1.5～3L，更优选地每15g右旋兰索拉唑的配液体积为1.8～2.2L。使用NaOH调节pH时，存在加入NaOH过量将溶液pH调节至高于所期望的pH值的可能性；在这种情况下，可以通过使用HCl调低溶液pH。在此基础上，根据调低后的溶液pH，可能需要再次使用NaOH，或者NaOH与HCl的联合调节pH。这一情形不应当被排除在本专利技术的保护范围之外。本专利技术中的NaOH一般是配制成水溶液用于调解pH，但直接采用固体NaOH不应该被排除在本专利技术的保护范围之外。本专利技术中HCl一般指氯化氢的水溶液，即盐酸，但直接采用气体氯化氢不应该被排除在本专利技术的保护范围之外。优选地，制备本专利技术右旋兰索拉唑冻干组合物的冷冻干燥的方法为：(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至-35～-25℃，保温1～3小时；(2)调节至3～10℃，保温1～3小时；(3)调节至-20～-10℃，保温1～3小时；(4)调节至-45～-35℃，保温1～3小时；(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高其温度至-14～-6℃，保温8～12小时，继续升高其温度至25～35℃，保温4～8小时获得所述右旋兰索拉唑冻干组合物。更优选地，制备本专利技术右旋兰索拉唑冻干组合物的冷冻干燥的方法为：(f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：(1)调节至约-32～-28℃，保温1.5～2.5小时；(2)调节至5～8℃，保温1.5～2.5小时；(3)调节至-17～-13℃，保温1.5～2.5小时；(4)调节至-42～-38℃，保温1.5～2.5小时；(g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于30pa，升高其温度至-12～-8℃，保温9～11小时，继续升高其温度至28～32℃，保温4～6小时获得所述右旋兰索拉唑冻干组合物。进入冷冻干燥设备后的第四中间溶液，不论其组成与状态发生任何变化，直至其中溶剂被除去成为右旋兰索拉唑冻干组合物并移出冷冻干燥设备；对于处于这一过程中第四中间溶液，本专利技术也将其称为制品。本专利技术提供的右旋兰索拉唑冻干组合物是通过将第四中间溶液分装于药用容器中进行冷冻干燥获得的。优选地，每一药用容器中含有右旋兰索拉唑10mg～30mg；更优选地，含有右旋兰索拉唑
10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。本专利技术中所述药用容器为带有弹性塞和卷边铝制盖的琥珀色或无色的玻璃药瓶或任何适用于即时使用系统的琥珀色或无色容器。本专利技术所述药用容器优选地为西林瓶。更优选地，本专利技术所使用的西林瓶的胶塞在使用前已经去除硅油。优选地，本专利技术中西林瓶的胶塞在使用前经95～100℃水洗涤1～2小时去除硅油。更优选地，洗涤后进一步地包括干燥、灭菌环节。本专利技术提供的右旋兰索拉唑冻干组合物具有在较低pH环境下(pH为9.5～10.5，更优选地为9.5～10)稳定的优点，大大提高了临床使用的的顺应性。本专利技术提供的右旋兰索拉唑冻干组合物即使在较低pH环境下仍具有有关物质低的优点，有关物质低于0.1％，并且6个月加速放样后其有关物质仍低于1％。本专利技术提供的右旋兰索拉唑冻干组合物还具有水分含量低的优点。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本专利技术保护范围的限制。实施例1处方：取1.3L注射用水和0.2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约4℃后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需要用1mol/L NaOH溶液和/或1mol/L盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至溶剂体积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至-10℃，保温10小时，制品继续升温至30℃，保温4小时；压紧胶塞。胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭菌。实施例2处方：取1.3L注射用水和0.1L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调节pH至9.5～10，溶液温度降至约10℃后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需要用1mol/L NaOH溶液和/或1mol/L盐酸溶液调节pH至9.5～10，加注射用水至溶剂体积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30℃，保温2小时；制品升温至5℃时，保温2小时；制品降温至-15℃，保温2小时；制品降温至-40℃，保温2小时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于-40℃，开启真空泵控制制品所处箱室压力不高于30pa，制品升温至-10℃，保温10小时，制品继续升温至30℃，保温5小时；压紧胶塞。胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100℃注射用水洗涤1.5小时，干燥、灭本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右旋兰索拉唑冻干组合物，其特征在于由右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠和pH调节剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋兰索拉唑浓度为7.5mg/mL时，水溶液的pH为配液pH；所述pH调节剂为NaOH，所述配液pH为9.5～10.5。

【技术特征摘要】
1.一种右旋兰索拉唑冻干组合物，其特征在于由右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠和pH调节剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋兰索拉唑浓度为7.5mg/mL时，水溶液的pH为配液pH；所述pH调节剂为NaOH，所述配液pH为9.5～10.5。2.根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于所述配液pH为9.5～10。3.根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠的质量比为15：(30～60)：(1～2)。4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物的制备方法为：(a)取配液体积50～80％的水和配液体积5～10％的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液；(b)用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液；(c)将第二中间溶液温度调节至0～10℃，向第二中间溶液中加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解得第三中间溶液；(d)向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中间溶液；(e)将第四中间溶液冷冻干燥获得所述右旋兰索拉唑冻干组合物；其中每15g右旋兰索拉唑的配液体积为1.5～3L。5.根据权利要求4所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵小伟，陈祥峰，杨奇珍，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32