一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，包括如下步骤：第一步，将2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与拆分剂反应，得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，第二步，将S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐加酸萃取得S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈中顺序进行S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯偶联反应，水解反应和成盐反应，得到苯磺贝他斯汀。本发明专利技术技术方案大大提高收率，缩短工艺时间，所得产品纯度高，安全稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体地涉及采用化学拆分法和“一锅煮”法的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法。
技术介绍
贝他斯汀，化学名称(+)-4-[[(S)-对氯-α-2-吡啶苄基]氧基]-1-哌啶丁酸，英文名称Bepotastine，英文化学名(+)-4-[[(S)p-Chloro-alpha-2-pyridylbenzyl]oxy]-1-piperidinebutyricacid，临床上贝他斯汀是以苯磺贝他斯汀作为活性成分上市销售的，苯磺贝他斯汀是日本TanabeSeiyaku公司和日本UbeIndustries公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，1998年首次在日本上市，临床上用于治疗过敏性鼻炎，结膜炎等，苯磺贝他斯汀的结构式如下：贝他斯汀最早在专利JP1990025465中以一对对映异构体的外消旋体公开报道，后来研究发现S-构型的贝他斯汀比R构型药效高毒性小。目前公布的多条合成路线，大多收率偏低，成本高。JP1998237070和JP2000198784报道了贝他斯汀的制备路线，该路线先拆分消旋体化合物得到4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶，然后再与溴丁酸乙酯进行缩合反应得到贝他斯汀乙酯，再水解后得到贝他斯汀化合物。该路线由于需先制备结构复杂的中间体化合物，其制备方法复杂且成本高，严重限制了该方法的应用。CN1242013A所公开的工艺路线为，采用拆分剂对2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶进行拆分得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，然后通过与4-溴代丁酸乙酯反应得到S-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基甲氧基)哌啶子基]丁酸乙酯，再经水解和成盐反应得到苯磺酸贝他斯汀，其中，最后三步连续的耦合反应、水解反应和成盐反应分别采用不同的溶剂，分别需析晶干燥，整体工艺时间长，操作繁琐，收率也低。期刊文献《中国医药工业杂志》，赵志全等，2006,37(11),726公开了新的工艺路线，该路线用(S)-[Ru(BINAP)C12]2(Net3)为手性催化剂，不对称氢化还原(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮（3），高收率、高光学纯度得到(S)-(+)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇（4），4与4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯（5）缩合，产物再经水解、成盐得到苯磺贝他斯汀。该反应路线特点是：使用了过量的NaH强碱，不可避免的发生了消旋和哌啶环的溴消除反应，致使缩合步骤收率低下。同时，使用了昂贵的手性钌催化剂，不适合工业化生产。CN101679369A报道路线为使用4-氯丁酰氯（或4-溴丁酰氯）和（1R,2S,5R）-2-异丙基-5-甲基环己醇先反应成酯，使用该手性酯代替前面方法中的溴丁酸乙酯，与4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶进行碱性条件下的缩合反应，得到带有上述手性基团的贝他斯汀酯，再经过手性拆分和水解脱除手性酯保护基，得到绝对立体构型的贝他斯汀。由于引入了手性酯保护基，拆分的收率得到了较大的提高，但是该方法的原料4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶在合成时还是沿用了老方法，成醚工艺复杂，同时由于使用了昂贵的手性醇试剂，成本大幅增加，不利于工业化。
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，采用廉价易得的拆分剂，制备得到高光学纯度的苯磺贝他斯汀，同时通过采用合适的溶剂，使最后3步反应的不需分离出中间体，一锅法操作直接得到苯磺贝他斯汀，简化工艺操作，提高了收率，减少了三废的生成。本专利技术的技术方案如下：一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步，将起始底物2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与拆分剂N-乙酰基-L-苯丙氨酸在有机溶剂A中反应，得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，第二步，将S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐溶于水后加酸和有机溶剂B萃取，分离水相，加碱和有机溶剂B萃取，分离有机相，除去溶剂得S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈体系中一锅法完成S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯的偶联反应，S-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯的水解反应和S-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸与苯磺酸的成盐反应，得到苯磺贝他斯汀，其中，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异丙醚；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。进一步的，本专利技术提供的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其包括如下步骤：第一步，将起始底物2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶加入有机溶剂A中，再加入拆分剂N-乙酰基-L-苯丙氨酸，搅拌升温至反应温度50~80℃，搅拌反应0.5~3h，冷却至10~30℃，析晶，过滤，滤饼溶于50~80℃下的40~60倍量的有机溶剂A中，冷却至10~30℃析晶，过滤，干燥，得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，其中，所述2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与N-乙酰基-L-苯丙氨酸的摩尔比例为1：（0.5~1），所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异丙醚；第二步，将第一步所得的S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐溶解于水中，加盐酸搅拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离水相，加入NaOH溶液搅拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离有机相，干燥，过滤，滤液浓缩至干，即得S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，其中，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或异丙醚，所述S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐与盐酸的摩尔比为1:（1~2），所述盐酸与NaOH的摩尔比为1:（1~2）；第三步，包含如下步骤：（1）将S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯溶解乙腈中，再加入碳酸钾粉末，升温至50~80℃，搅拌反应4~10h；（2）步骤（1）的反应体系温度降至15~35℃，再加入NaOH溶液，搅拌1~4h；（3）向步骤（2）所得的反应体系中第一次加入苯磺酸，搅拌，过滤；（4）向步骤（3）所得的滤液中第二次加入苯磺酸，升温至50~80℃，热滤，滤液冷却至-10~5℃析晶，过滤，干本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步，将起始底物2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与拆分剂N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸在有机溶剂A中反应，得到S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐，第二步，将S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶N‑乙酰基‑L‑苯丙氨酸盐溶于水后加酸和有机溶剂B萃取，分离水相，加碱和有机溶剂B萃取，分离有机相，除去溶剂得S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈体系中一锅法完成S‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与4‑溴代丁酸乙酯的偶联反应，S‑4‑[4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯的水解反应和S‑4‑[4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸与苯磺酸的成盐反应，得到苯磺贝他斯汀，其中，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异丙醚；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。

【技术特征摘要】
1.一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步，将起始
底物2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与拆分剂N-乙酰基-L-苯丙氨酸在有机溶剂
A中反应，得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，第二
步，将S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐溶于水后加酸
和有机溶剂B萃取，分离水相，加碱和有机溶剂B萃取，分离有机相，除去溶剂得S-2-[(4-氯
苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈体系中一锅法完成S-2-[(4-氯苯基)(4-
哌啶基氧基)甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯的偶联反应，S-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲
氧基]哌啶子基]丁酸乙酯的水解反应和S-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子
基]丁酸与苯磺酸的成盐反应，得到苯磺贝他斯汀，其中，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异
丙醚；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。
2.如权利要求1所述的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
第一步，将起始底物2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶加入有机溶剂A中，再加
入拆分剂N-乙酰基-L-苯丙氨酸，搅拌升温至反应温度50~80℃，搅拌反应0.5~3h，冷却至10
~30℃，析晶，过滤，滤饼溶于50~80℃下的40~60倍量的有机溶剂A中，冷却至10~30℃析晶，
过滤，干燥，得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，其
中，所述2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与N-乙酰基-L-苯丙氨酸的摩尔比例为
1：（0.5~1），所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异丙醚；
第二步，将第一步所得的S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯
丙氨酸盐溶解于水中，加盐酸搅拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离水相，加入NaOH溶
液搅拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离有机相，干燥，过滤，滤液浓缩至干，即得S-2-
[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，其中，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二
氯甲烷或异丙醚，所述S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸
盐与盐酸的摩尔比为1:（1~2），所述盐酸与NaOH的摩尔比为1:（1~2）；
第三步，包含如下步骤：
（1）将S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯溶解乙腈中，再
加入碳酸钾粉末，升温至50~80℃，搅拌反应4~10h；
（2）步骤（1）的反应体系温度降至15~35℃，再加入NaOH溶液，搅拌1~4h；
（3）向步骤（2）所得的反应体系中第一次加入苯磺酸，搅拌，过滤；
（4）向...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴军，张梓楠，成新红，
申请(专利权)人：石家庄格瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13