本发明专利技术公开了一种含达比加群酯或其盐的胶囊剂，其由含药颗粒及有机酸颗粒组成。含药颗粒包含活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂或可选崩解剂的活性物质颗粒；表面覆盖隔离层。有机酸颗粒含有有机酸和/或填充剂和/或粘合剂和/或崩解剂，表面可选择覆盖隔离层。所述有机酸选自酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有机酸或其水合物或酸盐。本发明专利技术人经过筛选，将达比加群酯活性物质制备成颗粒，表面包一层隔离层;并将有机酸制成颗粒与经隔离含药颗粒共同填充胶囊，制备得到达比加群酯口服胶囊剂，其具有较好的溶解度、溶出度以及稳定性，满足达比加群酯临床使用的要求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种活性物质达比加群醋及其药理上可接受的盐和水合物的胶囊剂， 属于药剂学领域。
技术介绍
本专利技术所述的达比加群醋的活性物质的化学名称为3- -甲基}-1_甲基-IH-苯并咪哇-5-撰基）-化巧-2-基-氨 基]-丙酸己醋及其盐和水合物。达比加群醋化学结构如下式I所示。 达比加群最早公开于WO 98/37075,后由德国勃林格殷格翰公司开发，为一种新型 的口服抗凝药，属于非肤类凝血酶抑制剂，该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010 年10月又被抑A批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身栓塞风险。达比加群醋是 达比加群（d油igatran)的前体药物，主要用于手术后静脉血栓形成的预防。口服为达比加 群醋的主要给药途径，其经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的ckbigatran。 dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解纤维蛋白，从而 阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 达比加群醋在pH〉4. 0的介质中几乎不溶，故酸性环境有利于主要活性成分达比 加群醋从药物制剂中溶出和体内吸收。但该活性成分在酸性条件下储存稳定性不佳。专利 (公开号CN100528157C)公开了一种达比加群醋口服药物组合，其中包含粘合剂与任选隔 离剂环绕芯核材料的活性物质层施用于有机酸芯核材料上。有机酸包含酒石酸、富马酸、玻 巧酸、巧樣酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸等物质。有机酸芯材料与活性物质层通过隔离层 彼此分隔。该工艺采用丸芯上药法，将活性药物悬浮液包覆于有机酸丸芯上。此法上药量 较小，存在着上药量较难控制，上药层不均匀，批间重现性差，原料药损失较大，成品收率较 低等问题。专利（公开号CN 103127109 A)公开了一种提供一种含达比加群醋或其盐和水 合物的药用组合。专利将活性物质制备成丸芯，然后涂覆有机酸物质层，得到的达比加群醋 药物组合，具有更好的胆存稳定性和溶出效率。但此法涉及到多层包衣，工艺复杂，批件稳 定性差的问题。
技术实现思路
本专利技术针对达比加群醋的相关性质，提供一种达比加群醋胶囊剂的制备方法。该 胶囊剂在体内吸收过程中，有机酸颗粒率先溶于水中，形成酸性微环境，可加速达比加群醋 的溶出，获得较理想的生物利用度。同时该活性成分处于经包衣隔离的颗粒中，在胆存过程 中与有机酸隔离，获得良好的胆存稳定性。本专利技术工艺更为简单，更利于产业化实施。 本专利技术的目的可W通过W下措施达到： 一种达比加群胶囊剂，其包含： 1)含有活性成分达比加群醋或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂 或可选崩解剂的活性物质颗粒，其表面覆盖隔离层。 2)由酒石酸、玻巧酸、巧樣酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有 机酸和/或填充剂和/或粘合剂和/或崩解剂组成的有机酸颗粒，表面可选择覆盖隔离层。 3)将上述制备的经隔离的活性成分颗粒和有酸颗粒混合后填充于硬胶囊壳中，有 机酸与活性物质质量比约为0. 5~3. 0,优选1. 0~2. 0。 本专利技术所述活性成分为达比加群醋或其药学上可接受的盐或水合物，优选甲礙酸 达比加群醋，活性成分在活性物质颗粒中的含量为20%~80%，颗粒的直径为0. 4~1. 5毫 米，优选为0. 6~1. 2毫米，最优选为0. 8~1. 0毫米。 本专利技术所述活性物质颗粒可使用槽式方法在制粒盘上或通过挤压法/球化法制 备，也可使用流化床在空白丸芯表面包载活性物质层来制备。当使用离必式制丸或通过挤 出/滚圆法制备活性物质颗粒时，活性物质与填充剂、崩解剂混合后在粘合剂溶液作用下 在离必式制粒机中成粒或通过制软材后经适宜孔径挤出后再于离必式制粒机中球化。其填 充剂选自微晶纤维素，藏糖，乳糖，甘露醇，磯酸巧中的一种或几种，优选微晶纤维素。粘合 剂选自居丙基纤维素，駿甲基纤维素，居己基纤维素，居丙基甲基纤维素，甲基纤维素，己基 纤维素，聚己帰化咯焼丽中的一种或几种，优选居丙基纤维素；粘合剂由适量溶剂溶解，所 述溶剂包括异丙醇，己醇，丙二醇中的一种或几种或与水的组合，优选异丙醇及其与水的组 合。崩解剂选自交联駿甲基纤维素钢，駿甲基淀粉钢，交联聚维丽，低取代居丙纤维素中的 一种或几种，优选交联聚维丽。 当使用流化床载药时，活性物质与粘合剂的混悬液或溶液喷雾在空白丸芯表面， 空白丸芯选自药学上可接受的微晶纤维素丸芯、藏糖丸芯、淀粉丸芯的一种，优选微晶纤维 素丸芯。粘合剂选自居丙基纤维素，駿甲基纤维素，居己基纤维素，居丙基甲基纤维素，甲基 纤维素，己基纤维素，聚己帰化咯焼丽中的一种或几种，优选居丙基纤维素；粘合剂由适量 溶剂溶解，所述溶剂包括异丙醇，己醇，丙二醇中的一种或几种或与水的组合，优选异丙醇。 为了增加活性物质的胆存稳定性，并隔离活性物质和有机酸，需要在活性物质颗 粒表面涂覆隔离层。隔离层由药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、分离剂、消泡剂和/ 或着色剂构成，其中所述的聚合物选自居丙基纤维素，居丙基甲基纤维素，聚己帰化咯焼丽 及甲基丙帰酸/甲基丙帰酸醋的一种或几种，优选居丙基纤维素。增塑剂包括巧樣酸H己 醋，巧樣酸H了醋，甘油H己酸醋或聚己二醇。分离剂包括滑石或二氧化娃。使用的色素可 W是二氧化铁或氧化铁色素。包衣溶剂包括异丙醇，己醇，丙二醇中的一种或几种或与水的 组合，优选异丙醇。隔离层包衣增重1. 0~10. 〇%，优选3. 0~8. 0%。 本专利技术所述胶囊中有机酸颗粒是由有机酸与填充剂、粘合剂和崩解剂通过槽式方 法在制粒盘上或通过挤压法/球化法制备。有机酸选自酒石酸、玻巧酸、巧樣酸、谷氨酸、富 马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有机酸或其水合物或酸盐，优选酒石酸。其填充剂型 选自微晶纤维素，藏糖，乳糖，甘露醇，磯酸巧中的一种或几种，优选微晶纤维素。粘合剂选 自居丙基纤维素，駿甲基纤维素，居己基纤维素，居丙基甲基纤维素，甲基纤维素，己基纤维 素，聚己帰化咯焼丽中的一种或几种，优选居丙基纤维素；粘合剂由适量溶剂溶解，所述溶 剂包括水，己醇，异丙醇，丙二醇中的一种或几种，优选异丙醇。崩解剂选自交联駿甲基纤维 素钢，駿甲基淀粉钢，交联聚维丽，低取代居丙纤维素中的一种或几种。酒石酸在有机酸颗 粒中的含量为50~100%，优选60~80% ;颗粒的直径为0. 4~1. 5毫米，优选为0. 6~1. 2 毫米，最优选为0. 8~1. 0毫米。 为进一步降低活性物质和有机酸的接触机会，增加活性物质的胆存稳定性，胶囊 内容物之一的有机酸颗粒视需在其表面涂覆隔离层。隔离层由药学上可接受的聚合物和任 选的增塑剂、分离剂、消泡剂和/或着色剂构成，其中所述的聚合物选自：居丙基纤维素，居 丙基甲基纤维素，聚己帰化咯焼丽及甲基丙帰酸/甲基丙帰酸醋的一种或几种。增塑剂包 括巧樣酸H己醋，巧樣酸H 了醋，甘油H己酸醋或聚己二醇。分离剂包括滑石或二氧化娃。 使用的色素可W是二氧化铁或氧化铁色素。包衣溶剂包括异丙醇，己醇，丙二醇中的一种或 几种或与水的组合。隔离层包衣增重0. 5当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含达比加群酯或其盐的胶囊剂，其包含：1）含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂或可选崩解剂的活性物质颗粒，其表面覆盖隔离层；2）由酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有机酸或其水合物或酸盐和/或填充剂和/或粘合剂和/或崩解剂组成的有机酸颗粒，表面可选择覆盖隔离层。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡顺文，贾春蓉，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，重庆汇智药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85
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