抗PMEL17抗体和免疫缀合物制造技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及抗PMEL17抗体和免疫缀合物及其使用方法。背景黑素细胞蛋白质PMEL17是一种经受自内质网排出至高尔基体的整合膜蛋白，在高尔基体中，其经糖基化并且最终迁移至黑素体。成熟PMEL17到达黑素体所通过的特定途径已成为争论的主题，然而，明显的是该蛋白质的某一部分在其进入I期黑素体中之前短暂存在于细胞表面处。黑素体是产生黑色素的特定溶酶体相关细胞器，所述黑色素沉积在由源于PMEL17蛋白质的蛋白水解片段构成的原纤维上。黑色素的合成主要局限于黑素细胞和眼的有丝分裂后色素上皮。黑素细胞独特表达色素形成所需的特定基因，其中一些黑素细胞在其转化成黑素瘤之后得以维持。人PMEL17是一种具有661个氨基酸的蛋白质(包括氨基末端信号序列)，其中跨膜区域位于氨基酸596和616处。PMEL17经受复杂加工，但该蛋白质的生命周期的至少一部分是在细胞表面上度过。本领域存在对靶向PMEL17以诊断和治疗PMEL17相关病状(诸如癌症)的药剂的需要。本专利技术满足此需要并且提供其它益处。概述本专利技术提供抗PMEL17抗体和免疫缀合物及其使用方法。在一些实施例中，提供结合PMEL17的分离抗体。在一些这类实施方案中，抗体结合SEQ ID NO:26的氨基酸105至125内的表位。在一些这类实施方案中，抗体结合SEQ ID NO:26的氨基酸25至45内的表位。在一些实施方案中，抗...
【技术保护点】
一种结合PMEL17的分离抗体，其中所述抗体结合SEQ ID NO:26的氨基酸105至125内的表位，或结合SEQ ID NO:26的氨基酸25至45内的表位。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.01 US 61/641,074;2012.08.02 US 61/678,9111.一种结合PMEL17的分离抗体，其中所述抗体结合SEQ ID
NO:26的氨基酸105至125内的表位，或结合SEQ ID NO:26的氨基
酸25至45内的表位。
2.如权利要求1所述的抗体，其为单克隆抗体。
3.如权利要求1所述的抗体，其为人抗体、人源化抗体或嵌合
抗体。
4.如权利要求1所述的抗体，其为结合PMEL17的抗体片段。
5.如权利要求1所述的抗体，其中PMEL17为人PMEL17。
6.如权利要求5所述的抗体，其中人PMEL17具有序列SEQ ID
NO:26或SEQ ID NO:27。
7.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
a)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的HVR-H3，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:8的HVR-L3，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4
的HVR-H2；或
b)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:15的HVR-H3，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:8的HVR-L3，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:14
的HVR-H2；或
c)通过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)
产生的抗体的HVR-H3、HVR-L3和HVR-H2。
8.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
a)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的HVR-H1，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:4的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5
的HVR-H3；或
b)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的HVR-H1，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:14的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:15
的HVR-H3；或
c)通过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)
产生的抗体的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3。
9.如权利要求8所述的抗体，其中所述抗体包含：
a)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的HVR-H1，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:4的HVR-H2，(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的
HVR-H3，(iv)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的HVR-L1，(v)包含氨
基酸序列SEQ ID NO:7的HVR-L2，(vi)包含氨基酸序列SEQ ID NO:8
的HVR-L3；或
b)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的HVR-H1，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:14的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:15
的HVR-H3，(iv)包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的HVR-L1，(v)包含
氨基酸序列SEQ ID NO:7的HVR-L2，(vi)包含氨基酸序列SEQ ID
NO:8的HVR-L3；或
c)通过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)
产生的抗体的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和
HVR-L3。
10.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
a)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的HVR-L1，(ii)包含氨基酸序
列SEQ ID NO:7的HVR-L2，(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的
\tHVR-L3；或
b)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的HVR-L1，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:7的HVR-L2，(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的
HVR-L3；或
c)通过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)
产生的抗体的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
11.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：
a)与氨基酸序列SEQ ID NO:1具有至少95％序列同一性的VH
序列；或
b)与氨基酸序列SEQ ID NO:2具有至少95％序列同一性的VL
序列；或
c)如(a)中的VH序列和如(b)中的VL序列；或
d)与氨基酸序列SEQ ID NO:9具有至少95％序列同一性的VH
序列；或
e)与氨基酸序列SEQ ID NO:10具有至少95％序列同一性的VL
序列；或
f)如(d)中的VH序列和如(e)中的VL序列；或
g)与通过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)
产生的抗体的VH序列具有至少95％序列同一性的VH序列；或
h)与通过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)
产生的抗体的VL序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或
i)如(g)中的VH序列和如(h)中的VL序列。
12.如权利要求11所述的抗体，其包含具有氨基酸序列SEQ ID
NO:1的VH序列、具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的VH序列、或通
过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)产生的抗体
的VH序列。
13.如权利要求11所述的抗体，其包含具有氨基酸序列SEQ ID
NO:2的VL序列、具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的VL序列、或通
过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)产生的抗体
的VL序列。
14.一种分离抗体，其包含(a)具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的
VH序列和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的VL序列；或(b)具有氨基
酸序列SEQ ID NO:9的VH序列和具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的
VL序列；或(c)通过具有ATCC登录号PTA-12862的杂交瘤
7509(31D1.6.7)产生的抗体的VH序列和通过具有ATCC登录号
PTA-12862的杂交瘤7509(31D1.6.7)产生的抗体的VL序列。
15.一种结合PMEL17的分离抗体，其中所述抗体包含：
a)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的HVR-H3，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:25的HVR-L3，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21
的HVR-H2；或
b)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:21的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22
的HVR-H3；或
c)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:24的HVR-L2，(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:25
的HVR-L3；或
d)(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的HVR-H1，(ii)包含氨基酸
序列SEQ ID NO:21的HVR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22
\t的HVR-H3，(iv)包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的HVR-L1，(v)包含
氨基酸序列SEQ ID NO:24的HVR-L2，(vi)包含氨基酸序列SEQ ID
NO:25的HVR-L3；或
e)与氨基酸序列SEQ ID NO:11具有至少95％序列同一性的VH
序列；或
f)与氨基酸序列SEQ ID NO:12具有至少95％序列同一性的VL
序列；或
g)如(e)中的VH序列和如(f)中的VL序列；或
h)具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的VH序列；或
i)具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的VL序列；或
j)如(h)中的VH序列和如(i)中的VL序列。
16.如权利要求1至15中任一项所述的抗体，其为IgG1、IgG2a
或IgG2b抗体。
17.一种分离核酸，其编码如权利要求1至16中任一项所述的
抗体。
18.一种宿主细胞，其包含如权利要求17所述的核酸。
19.一种产生抗体的方法，其包括培养如权利要求18所述的宿
主细胞以使所述抗体得以产生。
20.一种免疫缀合物，其包含如权利要求1至16中任一项所述
的抗体和细胞毒性剂。
21.如权利要求20所述的免疫缀合物，其具有式Ab-(L-D)p，其
中：
(a)Ab为如权利要求1至16中任一项所述的抗体；
(b)L为接头；
(c)D为选自美登木素、奥瑞斯他汀、卡里奇霉素、吡咯并苯并
二氮杂卓和奈莫柔比星衍生物的药物；并且
(d)p在1-8的范围内。
22.如权利要求21所述的免疫缀合物，其中D为奥瑞斯他汀。
23.如权利要求22所述的免疫缀合物，其中D具有式DE并且其中R2和R6各自为甲基，R3和R4各自为异丙基，R5为H，
R7为仲丁基，各R8独立地选自CH3、O-CH3、OH和H；R9为H；并
且R18为-C(R8)2-C(R8)2-芳基。
24.如权利要求21所述的免疫缀合物，其中所述药物为MMAE。
25.如权利要求22所述的免疫缀合物，其中D为式A的吡咯并
苯并...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·陈，W·玛丽特，P·波拉基斯，C·坦，J·阿桑迪，S·克拉克，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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