抗-FcRH5抗体和免疫缀合物以及应用方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗哺乳动物中造血系统肿瘤的物质的组合物以及使用那些物质的组合物治疗哺乳动物中造血系统肿瘤的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗哺乳动物中造血系统肿瘤(hematopoietic tumor)的主题组合物，以及使用所述主题组合物用于治疗所述造血组织肿瘤的方法。
技术介绍
恶性肿瘤(癌症)是美国仅次于心脏病的第二主要死亡原因(Boring等，CA Cancel J. Clin.(加拿大癌症临床杂志)43 :7 (1993))。癌症的特征在于来自正常组织的异常、或赘生性细胞的数量增加(所述细胞增殖形成肿瘤块)，这些赘生性肿瘤细胞对邻近组织的侵入，和产生最终通过血液或淋巴系统扩散到局部淋巴结和通过被称为转移的过程扩散到远端位点的恶性细胞。在癌性状态中，细胞在其中正常细胞不会生长的条件下增殖。 癌症的表现形式多种多样，特征在于不同程度的侵袭力和侵占性。包括在血细胞生成过程(通过所述过程产生血液的细胞基本组分，如淋巴细胞、 白细胞、血小板、红细胞和自然杀伤细胞)中产生的细胞的癌症被称为造血系统癌症。淋巴细胞可以见于血液和淋巴组织中并且对于免疫应答是必需的，其被分为两个主要类别的淋巴细胞B淋巴细胞(B细胞)和T淋巴细胞(T细胞)，所述B淋巴细胞(B细胞)和T淋巴细胞(T细胞)分别介导体液和细胞介导的免疫。B细胞在骨髓中成熟并且离开骨髓，在它们的细胞表面上表达结合抗原的抗体。当幼稚的B细胞首次遇到它的膜-结合抗体对其具有特异性的抗原时，细胞开始迅速分裂并且其子代分化为记忆B细胞和被称为“浆细胞”的效应细胞。记忆B细胞具有较长的寿命并且持续表达与原始母体细胞具有相同特异性的膜结合抗体。浆细胞不产生膜结合抗体， 而是产生这样的抗体，其以可以被分泌的形式存在。分泌的抗体是体液免疫的主要效应分子。T细胞在胸腺中成熟，所述胸腺为不成熟的T细胞的增殖和分化提供环境。在T细胞成熟的过程中，T细胞经历产生T-细胞受体的基因重排以及帮助确定成熟T细胞的细胞表面表型的阳性和阴性选择。成熟τ细胞的特征性细胞表面标志是CD3 :T-细胞受体复合物和共同受体，⑶4或⑶8之一。在发现癌症疗法的有效细胞靶标的尝试中，研究者已经寻求鉴定这样的跨膜或另外的膜缔合性多肽，其与在一种或多种正常非癌性细胞上相比，在一种或多种特定类型的癌细胞的表面上特异性表达。与在非癌性细胞的表面上相比，所述膜缔合性多肽通常更多地在癌细胞的表面上表达。识别所述肿瘤-相关的细胞表面抗原多肽产生了特异性靶向癌细胞以通过基于抗体的疗法破坏癌细胞的能力。在这方面，要注意已经证实基于抗体的疗法在治疗某些癌症上是非常有效的。例如，HERCEPTIN 和RITUXAN (都来自Genentech Inc.，南旧金山，加利福尼亚)是分别成功地用于治疗乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的抗体。更具体地，HERCEPTIN 是重组DNA来源的人源化的单克隆抗体，其选择性地结合于人表皮生长因子受体2 (HER2)原癌基因的细胞外结构域。在25-30%的原发性乳腺癌中观察到HER2蛋白的过量表达。RITUXAN 是一种遗传改造的嵌合的鼠/人单克隆抗体，其针对在正常和恶性B淋巴细胞的表面上发现的⑶20抗原。这两种抗体都在CHO细胞中重组产生。在发现癌症疗法的有效细胞靶标的其它尝试中，研究者已经试图去鉴定(1)非膜相关的多肽，与一种或多种特定类型的非癌性正常细胞比较，所述非膜相关的多肽特异性地由一种或多种特定类型的癌细胞产生，(2)多肽，所述多肽以显著高于一种或多种正常非癌性细胞的表达水平由癌细胞产生，或(3)多肽，所述多肽的表达特定地限于癌性状态和非癌性状态(例如正常前列腺和前列腺肿瘤组织)两者中的仅单一组织类型(或非常有限数量的)不同组织类型。所述多肽可以保持细胞内定位或可以被癌细胞分泌。而且，所述多肽可以不由癌细胞本身表达，而是由产生和/或分泌对癌细胞具有增强或生长-促进效果的多肽的细胞表达。所述分泌的多肽通常是这样的蛋白，其向癌细胞提供超出正常细胞的生长益处，并且包括这样的物质，如例如，生血管因子、细胞黏着因子、生长因子等。预期鉴定所述非膜相关的多肽的拮抗剂作为治疗所述癌症的有效治疗剂。此外，鉴定所述多肽的表达模式将有效用于诊断哺乳动物中的特定癌症。尽管在哺乳动物的癌症治疗中取得了上述确定的进展，仍旧存在对于另外的治疗剂的极大需要，所述另外的治疗剂分别能够检测肿瘤在哺乳动物中的存在和用于有效抑制赘生性细胞的生长。因此，本专利技术的目的是鉴定这样的多肽，细胞膜相关的、分泌的或细胞内多肽，所述多肽的表达特定地限于癌性和非癌性状态两者中的仅单一(或非常有限数量的不同)组织类型，造血组织，以及使用那些多肽，和它们的编码核酸产生有效用于治疗性治疗和/或检测哺乳动物中造血系统癌症的主题组合物。染色体lq21中的异常在B细胞恶性肿瘤(包括B细胞淋巴瘤(B cell lymphoma) 和骨髓瘤(myeloma))中是常见的，但是由这些畸变靶向的基因在很大程度上是未知的。其中包括Iq21_q23带的染色体异常是B细胞非霍奇金淋巴瘤(non_Hodgkins lymphoma)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma)两者中最常见的遗传病变。在非霍奇金淋巴瘤亚型中， 已经报道了在Iq21_q23的易位断点(包括易位和重复)，经常作为在边缘区B细胞淋巴瘤 (marginal zone B cell lymphoma)中的滤泡型大B细胞淋巴瘤和弥漫型大B细胞淋巴瘤 (DLCL)中以及在伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)中的单一染色体异常。通过在骨髓瘤细胞系中克隆t(l:14) (q21:q32)染色体易位的断点，鉴定了两个基因，称为免疫球蛋白超家族受体易位相关(IRTA) 1和IRTA2。IRTA2与被鉴定为BXMASl (Nakayama等，Biochm. Biophys. Res. Commun (生物化学生物物理研究通讯).沘5 :830-7,2001)和 FcRH5 (Davis 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(美国国家科学院学报)98 :9772-7,2001)的序列相同。IRTAl 和IRTA2都是相关基因，IRTA家族的成员。FcRH5(或IRTA2)是与Fc受体家族具有同源性的细胞表面受体。它通常在成熟的B细胞中表达，并且与FcRH4(IRTAl)相比，在外周淋巴器官中具有不同的分布。IRTAl在边缘区B细胞中表达，而IRTA2还在生发中心中心细胞和免疫母细胞中表达。IRTA2表达在具有lq21异常的多发性骨髓瘤和伯基特淋巴瘤细胞系中失调(见Miller等，Blood(血液)99 =2662-2669, 2002)。lq21结构性重排在B细胞恶性肿瘤中的高频参与提示IRTAl和 IRTA2对于这些疾病的发病机理是必需的(见公开的PCT申请号WO 01/38490 ；美国公开的专利申请号 2OO8O292632)(还见 Poison，等· Int Immunol. 2006 年 9 月；18 (9) :1363-73) 如果FcRH5表达，有益的是产生针对FcRH5抗原的治疗抗体，当所述抗体施用于患者时，尤其是用于慢性治疗时，其产生最小的抗原性或没有抗原性。本专利技术满足这个需要和其它需要。本专利技术提供抗_FcRH5抗体，其克服了目前治疗组合物的局限并且提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．抗－ＦｃＲＨ５抗体，其包含：（ａ）至少一种选自由下列各项组成的组的ＨＶＲ序列：（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１，其包含序列ＫＡＳＱＮＶＧＳＮＶＡ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２８）（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２，其包含序列ＳＡＳＹＲＹＳ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２９）（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３，其包含序列ＱＱＹＫＴＷＴ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３０）（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｈ１，其包含序列ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３７）（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２，其包含序列ＮＴＹＴＧＥＰＴＹＴＤＤＦＫＧ（ＳＥＱ　ＩＤＮＯ：３８）（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｈ３，其包含序列ＡＲＲＳＩＰＹＹＹＡＭＤＹ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３９）；和（ｂ）至少一种变体ＨＶＲ，其中所述变体ＨＶＲ包含在ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２８，２９，３０，３７，３８或３９所示的序列的至少一个残基的修饰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂·埃尔金斯，安德鲁·保尔森，艾伦·埃本斯，卡梅利娅·亚当斯，郑冰，杰加斯·R·尤努图拉，乔安妮·洪格，吴岩，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH