具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物。该杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：(I)。本发明专利技术还提供上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物的应用。本发明专利技术的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用，属于医药

技术介绍
最早的Wnt信号通路的发现来自对致癌病毒和果蝇发育机制的研究。Wnt基因于1982年发现，最初是作为小鼠乳腺肿瘤病毒优先整合的位点而被鉴定的，该基因能在细胞间传递增殖和分化信息，是一种癌基因，当时被命名为Int基因(小鼠Int-1和Int-3)。随后发现它与果蝇的无翅基因(wingless)属于相同源基因(orthologousgene)，从而将二者结合命名为Wnt基因。至今已发现并克隆出19种Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路。从低等生物果蝇直至高等哺乳动物，其成员都具有高度的同源性。Wnt信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持(Logan等人，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.,2004,20,781-810)。近年来人们在对干细胞的研究中发现，Wnt信号通路对于表皮干细胞、肠干细胞、造血干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞以及肿瘤干细胞的维持都起着重要的调控作用(Reya等人，Nature,2005,434,843-850)。经典Wnt信号通路是由胞膜外配体Wnts蛋白同时与7次细胞跨膜的Frizzled受体和辅助性受体LRP5/6结合后开启Wnt/β-catenin信号通路的传导，并活化胞质内Dsh蛋白，活化的Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin等形成的降解复合体中关键成分GSK-3β的活性，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化从而避免了泛素蛋白酶体对其识别和降解，进而在胞质中逐渐积聚(Boutros等人，Mech.Dev.,1999,83,27-37；Perrimon，Cell,1994,76,781-784)。当β-catenin在胞浆中积聚到一定浓度时就开始向细胞核转移，并与胞核内的转录因子TCF/LEFs结合导致β-cateninn的下游靶基因的启动因子暴露出来而被激活表达，如激活c-myc、cyclin-D1、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等而导致细胞异常增殖。而在正常体细胞中，胞质内的β-catenin大部分与胞膜粘附蛋白E-cadherin及α-catenin结合形成复合体参与细胞骨架的调节，维持同型细胞的粘附，防止细胞转移，少部分游离的β-catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体识别并降解，保持胞内β-catenin低水平状态，从而使Wnt信号通路处于关闭状态。研究发现当Wnt基因本身或通路其他任一成员因素发生变化使其不正常活化时，均有可能引起肿瘤的发生。例如，在结肠癌患者中广泛存在Wnt通路的调节因子包括APC、β-catenin、Axin、TCF等基因的突变，从而造成与生长相关的基因的过量表达(Klaus等人，Nat.Rev.Cancer,2008,8,387-398)。Lozzo等通过对100多份正常和肿瘤组织及10个人类肿瘤细胞系的研究发现在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在Wnt-5amRNA的过度表达，尤其是在乳腺癌中的表达异常明显(Lozzo等人，CancerResearch,1995,55,3495)。Wnt途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，而阻断异常的Wnt信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因此，Wnt信号通路具有较好的抗肿瘤靶向作用。研究表明Wnt信号通路中LRP5过表达引起的异常Wnt信号和一些癌症相联系(Hoang等人，Int.J.Cancer,2004,109,106-111)。如前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、食管癌和胃癌。β-catenin激活Wnt信号通路能增加神经祖细胞的循环和扩增，而缺失会导致祖细胞间隔的缺失(Chenn等人，Science,2002,297,365-369)。Wnt信号的异常活化在神经系统中是致瘤的(Dahmen等人，CancerRes.,2001,61,7039-7043)。Wnt信号通路可以促进全能造血干细胞的更新和维持，并且异常的Wnt信号对于由全能造血干细胞导致的各种疾病和其它血液相关的癌症负有责任(Reya等人，Nature,2005,434,843-850；Willert等人，Nature,2003,423,448-452)。Wnt信号传导的失调也会通过诱导视网膜炎症、血管渗漏、和新血管形成，导致糖尿病性视网膜病的发展。由上可见，要改善因上述Wnt信号通路失常引起的的病症，就需要提出有效的Wnt信号通路调节剂。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是提出一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用，该具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物能够有效拮抗Wnt信号通路，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现：一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：其中，A为被1-3个R4基团取代或未被取代的6元芳环、10元芳环或5-10元含有1-4个杂原子的杂芳环，所述杂芳环的杂原子包括N、O和S中的一个或多个；B为氢原子、氰基、卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8烷氧基、C2-8酯基、被1-3个R5基团取代或未被取代的苯环、被1-3个R5基团取代或未被取代的5-6元含有1-3个杂原子的杂芳环或被1-3个R5基团取代或未被取代的5-7元含有1-2个杂原子的饱和杂环，所述杂芳环和杂环的杂原子包括N、O和S中的一个或多个；U为被1-3个R6基团取代或未被取代的6-12元芳环、5-12元杂芳环、5-7元杂环并苯环或5-7元杂环并5-6元杂芳环，所述杂环、杂芳环含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子；R1、R2、R3分别独立地选自氢原子、被取代基取代或未被取代基取代的C1-6烷基，所述取代基包括卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3烷氧基中的1-3个；R4、R5、R6分别独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8酯基、C2-8含有1-3个杂原子的杂环烷基，所述杂原子包括N、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：其中，A为被1‑3个R4基团取代或未被取代的6元芳环、10元芳环或5‑10元含有1‑4个杂原子的杂芳环，所述杂芳环的杂原子包括N、O和S中的一个或多个；B为氢原子、氰基、卤素、羟基、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8砜基、C1‑8酰胺基、C1‑8脲基、C1‑8氧代脲基、C1‑8磺酰胺基、C1‑8烷氧基、C2‑8酯基、被1‑3个R5基团取代或未被取代的苯环、被1‑3个R5基团取代或未被取代的5‑6元含有1‑3个杂原子的杂芳环或被1‑3个R5基团取代或未被取代的5‑7元含有1‑2个杂原子的饱和杂环，所述杂芳环和杂环的杂原子包括N、O和S中的一个或多个；U为被1‑3个R6基团取代或未被取代的6‑12元芳环、5‑12元杂芳环、5‑7元杂环并苯环或5‑7元杂环并5‑6元杂芳环，所述杂环、杂芳环含有1‑4个独立选自N、O和S的杂原子；R1、R2、R3分别独立地选自氢原子、被取代基取代或未被取代基取代的C1‑6烷基，所述取代基包括卤素、羟基、氰基、C1‑3烷基、C3‑5环烷基和C1‑3烷氧基中的1‑3个；R4、R5、R6分别独立地选自卤素、氰基、羟基、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8砜基、C1‑8酰胺基、C1‑8脲基、C1‑8氧代脲基、C1‑8磺酰胺基、C1‑8酯基、C2‑8含有1‑3个杂原子的杂环烷基，所述杂原子包括N、O和S中的一个或多个；或者，R4、R5、R6分别独立地选自被氢、卤素、羟基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基和C3‑8环烷基中的1‑3个基团取代的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8砜基、C1‑8酰胺基、C1‑8脲基、C1‑8氧代脲基、C1‑8磺酰胺基、C1‑8酯基、C2‑8含有1‑3个杂原子的杂环烷基，所述杂原子包括N、O和S中的一个或多个。...

【技术特征摘要】
1.一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、
异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：
其中，A为被1-3个R4基团取代或未被取代的6元芳环、10元芳环或5-10元含有1-4
个杂原子的杂芳环，所述杂芳环的杂原子包括N、O和S中的一个或多个；
B为氢原子、氰基、卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8砜基、
C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8烷氧基、C2-8酯基、被1-3个R5基团取代或未被取代的苯环、被1-3个R5基团取代或未被取代的5-6元含有1-3个杂原子的
杂芳环或被1-3个R5基团取代或未被取代的5-7元含有1-2个杂原子的饱和杂环，所述杂芳
环和杂环的杂原子包括N、O和S中的一个或多个；
U为被1-3个R6基团取代或未被取代的6-12元芳环、5-12元杂芳环、5-7元杂环并苯环
或5-7元杂环并5-6元杂芳环，所述杂环、杂芳环含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子；
R1、R2、R3分别独立地选自氢原子、被取代基取代或未被取代基取代的C1-6烷基，所述
取代基包括卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3烷氧基中的1-3个；
R4、R5、R6分别独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8酯基、
C2-8含有1-3个杂原子的杂环烷基，所述杂原子包括N、O和S中的一个或多个；
或者，R4、R5、R6分别独立地选自被氢、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和
C3-8环烷基中的1-3个基团取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、
C1-8砜基、C1-8酰胺基、C1-8脲基、C1-8氧代脲基、C1-8磺酰胺基、C1-8酯基、C2-8含有1-3个
杂原子的杂环烷基，所述杂原子包括N、O和S中的一个或多个。
2.根据权利要求1所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，其特征在于U为
被1-3个R6基团取代或未被取代的下列基团中的任一种：
3.根据权利要求1所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，其特征在于A为
被1-3个R4基团取代或未被取代的下列基团中的任一种：
4.根据权利要求1所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小虎，
申请(专利权)人：苏州云轩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32