作为WNT信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种作为WNT信号传导通路的抑制剂的具有通式(I)的结构的化合物以及包含所述化合物的组合物。进一步而言，本发明专利技术涉及所述化合物在抑制WNT信号传导通路方面的应用以及抑制WNT信号传导通路的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请为2014年12月10日进入中国国家阶段、申请号为201280073873.4、申请日为2012年6月15日、专利技术名称为“作为WNT信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种作为WNT信号传导通路的抑制剂的化合物以及包含该化合物的组合物。进一步而言，本专利技术涉及所述化合物在抑制WNT信号传导通路中的应用以及抑制WNT信号传导通路的方法。
技术介绍
WNT信号传导对成体动物的胚胎发育和成体稳态具有至关重要的作用。WNT通路总体上由调节下列三个过程的蛋白质网络构成：1、WNT蛋白的产生和分泌；2、WNT蛋白与细胞受体的结合；3、细胞内传导由相互作用触发的生物化学反应(Mikels和Nusse,2006；MacDonald,2009；Moon,2005)。通过WNT蛋白与细胞表面共受体卷曲蛋白(Frizzled)LRP5/6的结合而触发的经典WNT通路导致到达细胞核的β-链蛋白的量发生改变，在细胞核中，β-链蛋白和TCF/LEF家族转录因子发生相互作用，从而促进特定基因的转录。由一系列不同的细胞内蛋白传导的非经典WNT通路控制昆虫体内平面细胞极性以及诸如脊椎动物体内原肠胚形成之类的若干种过程。本领域已知WNT信号传导在控制胚胎干细胞和成体干细胞的多能性和分化方面发挥作用(Nusse,2008)。举例来说，在原肠胚形成的过程中，原条的形成与类胚体内局部WNT活化有关(ten Berge,2008)。从胚胎干细胞或iPS细胞中衍生诸如心脏细胞、胰腺β细胞，多巴胺神经元和肝细胞之类的多种类型的细胞都受到WNT调控的影响(Yang,2008；D’Amour,2006；Inestrosa和Arenas,2010；Sullivan,2010)。WNT通路在诸如骨形成和软骨形成之类的骨骼组织的发育中发挥非常重要的作用(Hoeppner,2009；Chun,2008)。WNT信号传导还与成体中枢神经系统的神经元再生有关(Lie,2005)。WNT通路活性的改变可引发许多疾病。例如，经典WNT通路的超活化可导致异常细胞生长(Reya和Clevers,2005)。最值得关注的是，90％的结肠直肠癌是由腺瘤性结肠息肉(APC)基因的缺失引起的，所述腺瘤性结肠息肉(APC)是WNT/β-链蛋白通路的抑制因子(Kinzler和Vogelstein,1996)。WNT蛋白的高表达和通常抑制WNT蛋白功能的细胞外抑制因子的缺失可引发WNT-依赖性肿瘤(Polakis,2007)。另一方面，非经典WNT通路也表现出在一些癌症的发展过程中发挥作用(Camilli和Weeraratna,2010)。最新的研究成果也显示WNT信号传导还涉及癌症干细胞(Takahashi-Yanaga和Kahn,2010)。有证据显示靶向Wnt-介导的信号传导通路在对很多种疾病的治疗中是有用的(Barker和Clevers,2006)。导致经典Wnt通路发生组成性活化的APC、β-链蛋白或者轴蛋白-1的突变是多种人类癌症中的至关重要的事件，所述人类癌症包括结肠直肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胃癌、卵巢癌和其他癌症(Polakis,2007)。使用遗传学方法或化学方法阻断多种癌症中的Wnt通路已表现出限制异常细胞生长(Herbst和Kolligs,2007)。更进一步，抑制这条通路可直接影响如下细胞：所述细胞维持癌细胞生长且使癌细胞转移，并且所述细胞被认为对传统化疗剂具有耐受性。除了受体下游的基因产物的突变而引起的Wnt通路的活化之外，由其它机制引起的异常Wnt通路活性也与许多癌症有关。这些癌症包括但不限于：肺(小细胞和非小细胞)癌、乳腺癌、前列腺癌、类癌、膀胱癌、上皮恶性肿瘤、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)。本领域已有多种依赖于上调的自分泌或者旁分泌的Wnt信号传导的癌细胞实例，并且来自骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌和卵巢癌的细胞系已表现出通过自分泌或者旁分泌的Wnt信号传导防止上述细胞系受细胞凋亡的影响(Kansara，2009；Bafico，2004；Akiri，2009；DeAlmeida，2007；Chan，2007；Chen，2009；和Rhee，2002)。更进一步，异常Wnt通路涉及纤维化的发生，所述纤维化包括但不限于：肺纤维化(例如，特发性肺纤维化和放射诱导的纤维化)、肾脏纤维化和肝纤维化(Morrisey,2003；Hwang,2009；Cheng,2008)。与异常WNT信号传导相关的其它疾病包括但不限于：骨和软骨疾病(例如，骨质疏松症和骨关节炎)；与二型糖尿病相关的肥胖症；神经退行性疾病(例如阿尔兹海默症)(Hoeppner，2009；Ouchi，2010；Blom，2010和Boonen，2009)。WNT信号传导还有助于HSC的自我更新和维持，并且WNT信号传导的功能障碍会导致由HSC引发的各种疾病(如白血病)和多种其它血液相关癌症(Reya，2005)。因此，调控WNT-依赖性细胞反应的方法和化合物的发现提供了一条用于调节与通路的异常活性相关的生理功能的途径并且为与通路的异常活性相关的疾病提供了治疗方法。
技术实现思路
总体而言，本专利技术提供一种用作WNT信号传导抑制剂的化合物及其药物组合物，以及所述化合物在抑制WNT信号传导通路方面的应用。释义本文使用的“WNT信号传导通路”或者“WNT通路”是指WNT蛋白和细胞受体的结合导致细胞行为改变的通路。WNT通路涉及多种蛋白，包括卷曲蛋白、蓬乱蛋白(Disheveled)、轴蛋白(Axin)、APC、GSK3β、β-链蛋白、LEF/TCF转录因子，以及与WNT蛋白的合成和分泌相关的分子。功能性WNT的分泌所涉及的蛋白质的实例包括但不限于：wntless/evenness interrupted(Wls/Evi)、porcupine(Porcn)、Vps35p。Wls/Evi是一种具有七次跨膜结构的蛋白，其主要集中在高尔基体中并且是Wg(果蝇)、MOM-2(线虫)和Wnt3A分泌所必需的。它包含保守结构基序，该基序的结构和功能目前还处于未知的状态。Porcupine(Porcn)是棕榈酰转移酶的膜结合O-酰基转移酶(MBOAT)家族的一员。Wnt的脂肪酸修饰对于Wnt的功能非常重要。Wnt在一个或者两个高度保守位点上进行棕榈酰化。因此，Porcn的抑制剂可以阻断所有功能性Wnt信号传导。Vps35p是被称作retromer复合物的多蛋白复合物的亚基，这个蛋白复合物涉及细胞内蛋白的运输。Vps35p在结合像WNT这样的目标蛋白以将其招募进入囊泡方面发挥作用。“WNT通路抑制剂”或者“WNT信号传导抑制剂”是一种有机小分子，分子量一般为约800g/mol或小于约800g/mol，其抑制WNT信号传导的活性。术语“抑制WNT通路的方法”是指抑制与功能性WNT蛋白的产生有关的或与WNT蛋白的细胞反应有关的已知的生物化学事件的方法。正如本文中所提到的，根据该定义，有机小分子可抑制WNT反应。“WNT蛋白”是一种与卷曲蛋白和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种作为WNT信号传导抑制剂的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物具有下述通式I的结构：其中，由X5,X6,X7和X8定义的通式I的核心结构选自：Y1、Y2和Y3独立地为氢；由X1、X2、X3和X4定义的通式I中的环选自：R1独立地选自：氢、卤素、C1‑6烷基、喹啉基、C6‑30芳基、含有1‑2个选自N、O和S的杂原子的3‑6元杂环烷基和含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；其中，喹啉基、C6‑30芳基、3‑6元杂环烷基、5或6元杂芳基中的每一个可被1或2个相同或不同的R4任选地取代；所述5或6元杂芳基选自：R2独立地选自：氢、卤素、C1‑6烷基、喹啉基、C6‑30芳基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；其中，喹啉基、C6‑30芳基、5或6元杂芳基中的每一个可被1或2个相同或不同的R4任选地取代；所述5或6元杂芳基选自：R4分别独立地选自：氢、卤素、氰基、C1‑6烷氧基、‑C(O)OR5、‑C(O)R5、C1‑6烷基，其中，C1‑6烷氧基、‑C(O)OR5、‑C(O)R5、C1‑6烷基中的每一个可以被卤素、氨基、羟基、C1‑6烷氧基或氰基任选地取代；R5独立地选自：氢和C1‑6烷基。...

【技术特征摘要】
1.一种作为WNT信号传导抑制剂的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物具有下述通式I的结构：其中，由X5,X6,X7和X8定义的通式I的核心结构选自：Y1、Y2和Y3独立地为氢；由X1、X2、X3和X4定义的通式I中的环选自：R1独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基、喹啉基、C6-30芳基、含有1-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元杂环烷基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；其中，喹啉基、C6-30芳基、3-6元杂环烷基、5或6元杂芳基中的每一个可被1或2个相同或不同的R4任选地取代；所述5或6元杂芳基选自：R2独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基、喹啉基、C6-30芳基、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；其中，喹啉基、C6-30芳基、5或6元杂芳基中的每一个可被1或2个相同或不同的R4任选地取代；所述5或6元杂芳基选自：R4分别独立地选自：氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、C1-6烷基，其中，C1-6烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、C1-6烷基中的每一个可以被卤素、氨基、羟基、C1-6烷氧基或氰基任选地取代；R5独立地选自：氢和C1-6烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1独立地选自：氢、氟、氯、甲基、苯基、吗啉基、哌嗪基和含有1-4个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基；并且所述5或6元杂芳基选自：R2独立地选自：氢、氟、氯、甲基、苯基、吗啉基和哌嗪基和含有1-4个N和O的杂原子的6元杂芳基，并且所述6元杂芳基选自：R4分别独立地选自：氢、氟、氯、氰基、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-COOCH3。3.一种药物组合物，其包含上述权利要求1或2所述的化合物或其生理学上可接受的盐。4.如权利要求3所述的药物组合物，其是口服组合物、可注射组合物或栓剂。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述口服组合物是片剂或明胶胶囊；所述可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液；所述栓剂由脂肪乳液或悬浮液制备而成。6.如权利要求3所述的药物组合物，其还包含稀释剂、润滑...

【专利技术属性】
技术研发人员：安松柱，
申请(专利权)人：广州源生医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44