抑制WNT信号传导的化合物、组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种具有通式(1)的化合物及其组合物，和利用所述化合物或其组合物抑制WNT信号传导的方法。本发明专利技术的化合物及其组合物可以有效抑制WNT蛋白的分泌、抑制WNT信号传导，因此对WNT介导的疾病有很好的治疗效果。。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请号为201010624876. 5、申请日为2010年12月31日、专利技术名称为"抑 制WNT信号传导的化合物、组合物及其应用"的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种抑制WNT信号传导的化合物及包含该化合物的药物组合物，以及 所述化合物或药物组合物在抑制WNT信号传导中的应用。
技术介绍
WNT信号通路对成体动物的胚胎发育和成体稳态具有至关重要的作用，该信号通 路主要包含以下几个过程：1、WNT蛋白的产生和分泌；2、WNT蛋白与细胞相关受体的结合； 3、WNT-受体结合引起的细胞内一系列生化反应（Mikels和Nusse, 2006 ;MacDonald, 2009 ; Moon, 2005)。 经典的WNT信号通路通过WNT蛋白与细胞表面的Frizzled和LRP5/6共同受体结 合而被激活，从而导致β -链蛋白转移到细胞核内，和TCF/LEF家族转录因子相互作用，促 进特定基因的转录。 非经典的WNT信号通路的传导主要由一系列不同的细胞内蛋白完成。这条信号通 路的功能主要体现在控制昆虫平面细胞的极性，以及其它生理发育过程，如脊椎动物原肠 胚的形成。 WNT信号通路的功能也体现在控制胚胎干细胞和成体干细胞的多能性和分化 (Nusse，2008)。举例来说，在原肠胚的发育过程中，原条的形成与WNT信号在胚胎中定 向的激活具有密切的关系（ten Berge，2008)。从胚胎干细胞衍生的多种类型细胞，例如 心脏细胞、胰腺细胞、多巴胺神经元细胞、肝细胞，都受WNT信号通路的调控（Yang，2008 ; D' Amour, 2006 ; Inestrosa 和 Arenas, 2010 ;SulIivan, 2010)。WNT 信号通路在骨骼 组织的发育中，包括成骨组织的产生和软骨组织的产生，都扮演了一个非常重要的角色 (Ho印pner，2009 ;Chun, 2008)。另外，WNT信号通路在成体中枢神经系统的神经元再生中也 具有重要的作用（Lie，2005)。 WNT信号通路活性的异常会引起一系列相关的疾病。例如，经典WNT信号通路的 激活会导致细胞的异常生长（Reya和Clevers, 2005)。最值得关注的是，90%结肠癌是 由于WNT/β-链蛋白信号通路的主要抑制因子一一肿瘤性结肠息肉（APC)基因功能的缺 失而导致（Kinzler和Vogelstein, 1996)。WNT蛋白的高表达，或者抑制WNT蛋白功能的 细胞外抑制因子的缺失，也会导致产生与WNT信号通路相关的肿瘤（Polakis，2007)。最 近的研宄表明，非经典的WNT信号通路在许多癌症发生和发展的过程中起作用（Camilli 和Weeraratna，2010)。最新的研宄成果也显示WNT信号通路涉及到肿瘤干细胞的产生 (Takahashi-Yanaga 和 Kahn, 2010) 〇 大量的证据显示WNT信号传导通路靶向性治疗在许多疾病的治疗上有广泛的应 用（Barker和Clevers, 2006)。导致经典WNT通路的恒定性激活的APC、β -链蛋白或者轴 蛋白-1的突变在人的许多癌症发生过程中至关重要，包括直结肠癌、黑色素癌、肝细胞癌、 胃癌、卵巢癌等（Polakis，2007)。在多种癌症中使用遗传学方法或化学方法抑制WNT通路 能明显地限制异常的细胞生长（Herbst和Kolligs, 2007)。更进一步，抑制这条通路可能会 对支持癌细胞生长及导致癌细胞转移的因素有直接的作用，这些因素被认为是对传统的化 疗方法的主要抵制因素。 除了因为WNT受体下游的基因产物发生突变而导致的WNT活性升高，其它机制引 起的WNT通路的异常活性也与许多癌症的发生具有密切的联系。这些癌症主要包括：肺 (小细胞、非小细胞）癌、乳房癌、前列腺癌、类癌瘤、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌（肝细胞、 肝胚细胞）、结直肠癌、头颈鳞状上皮、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肺间皮癌、黑 色素癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病等癌症。 已经有许多实例证实癌细胞依赖于WNT信号通路的自分泌或者旁分泌信号的上调。来自 骨肉瘤、结直肠癌、乳腺癌、头颈癌及卵巢癌的的癌细胞系已经证实自分泌或者旁分泌的 WNT信号会保护癌细胞进入程序性细胞死亡（Kansara，2009 ;Bafico, 2004 ;Akiri，2009 ; DeAlmeida，2007 ;Chan，2007 ;Chen，2009 ;和 Rhee，2002)〇 更进一步，异常的WNT通路已经显示在纤维化的发生过程中具有作用，主 要包括：肺纤维化（特发性肺纤维化、放射引起的纤维化）、肾脏纤维化和肝纤维化 (Morrisey, 2003 ；Hwang, 2009 ；Cheng, 2008) 〇 与异常WNT信号传导相关的其它疾病主要包括但不限于：骨或软骨疾病，例如 骨质疏松症和骨关节炎；二型糖尿病相关的肥胖症；神经退行性疾病如阿尔兹海默症 (Ho印pner，2009 ;0uchi，2010 ;Blom，2010 和 Boonen，2009)。WNT 信号传导与造血干细胞 的自我更新和维持相关，因此WNT信号传导的功能失调会导致与造血干细胞相关的各种疾 病，如白血病和多种其它与血相关的癌症（Reya，2005)。 因此，找到能够调控WNT通路相关的细胞反应的方法和化合物，将为与这条信号 通路相关疾病的治疗提供一条有效的途径。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种可用在WNT信号传导的抑制剂的化合物及用其抑制WNT 信号传导的方法。 在本文中提到的"WNT信号传导通路"或者"WNT通路"是指WNT蛋白和细胞受体 的结合导致细胞行为改变的通路。WNT通路包含许多蛋白，包括卷曲蛋白（Frizzled)、蓬乱 蛋白（Disheveled)、轴蛋白（Axin)、APC、GSK30、β-链蛋白、LEF/TCF转录因子，以及与 WNT蛋白的合成和分泌相关的因子。与WNT蛋白的合成和分泌相关的因子包括，WNTless/ evenness interrupted (Wls/Evi)'porcupine (Porcn)、Vps35p 等蛋白。其中 Wls/Evi 是一 种具有七次跨膜结构的蛋白，主要集中在高尔基体，能够分泌Wg (果蝇）、M0M-2 (线虫）和 WNT3A。它包含一个高度保守的结构模体，这个模体的结构和功能目前还处于未知的状态。 Porcn是棕榈酰转移酶的膜结合0-酰基转移酶（MBOAT)家族的一员。脂肪酸的修饰对于 WNT的功能非常重要。WNT蛋白在一或者两个高度保守的位置上进行棕榈酰化修饰。Porcn 的抑制因子可以阻止所有的WNT的合成，从而影响WNT信号通路的功能。Vps35p是被称作 retromer蛋白复合物的亚基，这个蛋白复合物的功能主要涉及细胞内蛋白的转运。Vps35p 在其中主要的作用是结合目标蛋白，例如WNT蛋白，形成运输囊泡。 术语"WNT信号传导抑制因子"或者"WNT通路抑制因子"通常是一个小分子化合 物，分子量大约在800g/mol以下，能够抑制WNT信号通路的活性。 术语"抑制WNT信号传导本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式(1)的化合物及其药学上可接受的盐：其中，X1、X2、X3、X4独立地为CR4或N；Y1为氢；Y2、Y3独立地为氢；R1为芳基、吗啉基、哌嗪基或含有1‑2个选自N、O和S的杂原子的6元杂芳基，其中的每一个可以任选地被R4取代；R2为芳基、吗啉基、哌嗪基或含有1‑2个选自N、O和S的杂原子的6元杂芳基，其中的每一个可以任选地被R4取代；R4为氢、卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基，其中的每一个可以任选地被卤素、氢氧基、烷氧基或氰基取代；并且，其中，R1和R2中所述6元杂芳基选自：其中，所述化合物具有下列核心结构之一：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：安松柱，李楚芳，黄晨，周桂生，
申请(专利权)人：广州源生医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44