一种hedgehog信号通路抑制剂的结晶形式及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种hedgehog信号通路抑制剂的结晶形式及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及N‑(2‑乙基‑5‑(6‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑2‑基)苯基)‑1‑甲基环丙烷甲酰胺(式(I)化合物)的II型结晶及其制备方法。本发明专利技术所得到式(I)化合物的II型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺的结晶形式及其制备方法。
技术介绍
恶性肿瘤已经成为常见且严重威胁人们生命和生活质量的主要疾病之一。随着对肿瘤基因学和分子生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。1980年，Hedgehog(Hh)基因首先在果蝇中被发现。在研究果蝇的突变时发现了hedgehog信号通路，Hedgehog信号通路又名刺猬信号通路，Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名；人类存在三种hedgehog同源基因，包括sonichedgehog(SHH)，indianhedgehog(IHH)和deserthedgehog(DHH)。它们在胚胎发育中起着重要的作用，控制着许多组织和器官的形成。Hedgehog信号通路是一个重要的细胞生理过程调节通路，在正常情况下被严格调控并在细胞增殖、细胞分化以及胚胎的形成过程中发挥重要作用。近几年人们逐渐发现许多疾病都与这个信号通路有关，当Hedgehog信号通路异常激活时，会引起多种肿瘤的发生和发展，包括小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌等，约占人类肿瘤的25％。目前研究已经发现了一些Hedgehog信号通路的调控因子和抑制物，比如Hh相互作用蛋白l(Hip1)，生长阻滞特异基因1(GAS-1)，小泡转运蛋白RAB23，骨形态发生蛋白(BMP)以及甾醇类化合物等等，它们可以抑制细胞对Hedgehog信号通路应答引起的增殖、分化并诱导细胞凋亡，这些研究结果为肿瘤的治疗提供了重要线索。Cyelopamine是一种植物性甾体类生物碱，作为Hedgehog信号通路的拮抗剂，也是一种有前景的癌症治疗药物。Vismodegib被批准上市用于治疗基底细胞癌，证明了hedgehog信号通路靶向药物策略的成功。因此，开发小分子的hedgehog信号通路抑制剂，对于临床工作中癌症的治疗，具有很大的发展前景。WO2012088411公开了一种新的hedgehog信号通路抑制剂，其具有如下的式(I)所示结构：式(I)所示化合物作为一个全新的小分子hedgehog信号通路抑制剂，在体外对靶点的抑制作用和小鼠体内药效均比Vismodegib强两倍以上；并且动物药代结果显示，相对于阳性药Vismodegib，式(I)所示化合物体内蓄积情况得到了很大的改善，具有很大的发展前景。WO2012088411未深入研究该化合物的结晶形式。本领域技术人员公知，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。因此，对药物晶型的研究，特别是药物稳定晶型的研究，对药物的后续开发具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种式(I)所示化合物的结晶形式以及制备方法。式(I)所示化合物在不同结晶条件下得到了一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现式(I)所示化合物在本专利技术特定的结晶条件下，可以得一种稳定的结晶形式，命名为II型结晶。本专利技术一方面提供了式(I)所示化合物的II型结晶。其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中大约在4.65(19.00)，6.39(13.81)，7.97(11.08)，9.57(9.23)，11.11(7.96)，12.75(6.94)，13.64(6.49)，15.72(5.63)，17.36(5.10)，18.41(4.82)，19.18(4.62)，21.38(4.15)，22.75(3.91)，23.15(3.84)，24.77(3.59)，27.21(3.27)，28.50(3.13)，29.48(3.03)，30.47(2.93)，31.62(2.83)，32.96(2.72)的附近有特征峰；并且DSC图谱显示在116℃和192℃附近的熔融吸热峰的DSC图谱。本专利技术制备式(I)所示化合物的II型结晶的方法，具体的，包括以下步骤：(1)将任意晶型或无定型的N-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺固体加热溶解于适量的有机溶剂中，冷却、析晶；(2)过滤结晶并洗涤，干燥。在本专利技术优选的实施方案中，步骤(1)中，有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类；进一步优选有机溶剂为甲醇、乙醇。重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以将式(I)所示化合物在有机溶剂加热溶解后冷却析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。需特别说明的是，所滤取的结晶体通常在减压下，在30～100℃左右，优选40～60℃的条件下进行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。通过差示扫描热分析(DSC)、X-衍射图谱测定，对得到的式(I)所示化合物结晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。按照本专利技术的方法制备的式(I)所示化合物结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本专利技术的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。经研究表明，本专利技术制备的式(I)所示化合物的II型结晶在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好，且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。本专利技术的I型结晶可以方便地用于制备药物组合物，所述药用组合物包含式(I)所示化合物结晶和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。附图说明图1是式(I)所示化合物II型结晶的X-射线粉末衍射图谱。图2是式(I)所示化合物II型结晶的DSC谱图。图3是式(I)所示化合物III型结晶的X-射线粉末衍射图谱。图4是式(I)所示化合物III型结晶的DSC谱图。具体实施方式以下将结合实施例更详细地解释本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术的实质和范围。实验所用的测试仪器1、DSC谱仪器型号：MettlerToledoDSC1StareeSystem吹扫气：氮气升温速率：10.0℃/min温度范围：40-250℃2、X-射线衍射谱仪器型号：BrukerD8FocusX-射线粉末衍射仪射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°电压：40KV电流：40mA实施例1取(1.0g，2.15mmol)式(I)所示化合物(按WO2012088411公开方法制备)加入到25ml单口瓶中，加入10ml乙醇，加热回流溶清，搅拌冷却析晶至室温，抽滤，干燥得固体668mg，收率为66.8％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图1。该结晶在约4.65(19.00)，6.39(13.81)，7.97(11.08)，9.57(9.23)，11.11(7.96)，12.75(6.94)，13.64(6.49)，15.72(5.63)，17.36(5.10)，18.41(4.82)，19.18(4.62)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物的II型结晶，其特征在于使用Cu‑Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X‑射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X‑射线粉末衍射图谱，其中在约4.65(19.00)，6.39(13.81)，7.97(11.08)，9.57(9.23)，11.11(7.96)，12.75(6.94)，13.64(6.49)，15.72(5.63)，17.36(5.10)，18.41(4.82)，19.18(4.62)，21.38(4.15)，22.75(3.91)，23.15(3.84)，24.77(3.59)，27.21(3.27)，28.50(3.13)，29.48(3.03)，30.47(2.93)，31.62(2.83)，32.96(2.72)有特征峰，

【技术特征摘要】
2015.08.04 CN 20151047215641.式(I)所示化合物的II型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.65(19.00)，6.39(13.81)，7.97(11.08)，9.57(9.23)，11.11(7.96)，12.75(6.94)，13.64(6.49)，15.72(5.63)，17.36(5.10)，18.41(4.82)，19.18(4.62)，21.38(4.15)，22.75(3.91)，23.15(3.84)，24.77(3.59)，27.21(3.27)，28.50(3.13)，29.48(3.03)，30.47(2.93...

【专利技术属性】
技术研发人员：武乖利，钟良，张全良，卢韵，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32