杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及杂环胺类化合物及其应用，即通式（I）化合物及其药学上可接受的盐，本发明专利技术的化合物可以作为Hedgehog信号传导抑制剂应用与多种医药用途。本发明专利技术还涉及具有通式（I）的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类具有式(I)结构的杂环胺类化合物和药学上可接受的盐，及其制备方法和作为Hedgehog信号通路抑制剂的医药用途。
技术介绍
Hedgehog (Hh)信号通路是一条非常重要的通路，控制着哺乳动物体内细胞的生长和存活。在胚胎发育过程中Hh通路对细胞的分化增殖、器官的形成等具有重要作用；在成人体内Hh通路则与组织创伤的修复、干细胞的维系等密切相关。Hh信号转导通路主要由分泌型糖蛋白配体Hh、跨膜蛋白受体Patched-1 (Ptchl)、跨膜蛋白Smoothened (Smo)、核转录因子Gli蛋白组成。Hh信号转导是一个非常复杂的过程:在没有Hh信号时，Ptchl与Smo结合，抑制Smo的活性，转录因子Gli被剪切修饰，抑制下游目的基因效应；当Hh配体存在时，Hh能与Ptchl结合，解除Ptchl对受体Smo的抑制作用，释放转录因子Gli，从而激活靶基因的表达。研究发现，Hh信号转导与多种肿瘤的产生、侵袭、转移相关，Hh信号通路与肿瘤的发生发展存在三种可能的机制:(I)基因突变。当Hh信号通路中的PTCHl、SMO、SuFu等基因发生突变，即会导致肿瘤发生，例如在临床基底细胞癌、髓母细胞瘤中检测到PTCH1、SMO、SuFu等基因突变。(2)配体依赖方式。当Hh信号通路中的相关配体过量时，即使得对SMO的抑制作用减弱，从而刺激靶基因的过量表达，诱导肿瘤发生、促进肿瘤发展。有报道发现Hh信号分子过度表达存在于横纹肌肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等肿瘤。(3)肿瘤干细胞学说。近年有大量研究表明Hh信号通路参与到肿瘤细胞的自我更新(self-renewal)过程，与癌症的肿瘤干细胞相关。肿瘤细胞的增殖常常出现Hh的过度活化，所以，阻断Hh信号通路可能抑制肿瘤的增殖。目前Hh信号通路抑制剂用于治疗多种肿瘤的研发处于迅速上升阶段。2012年I月30 日，FDA 批准了 Genentech (Roche)的小分子 Hh 抑制剂 Vismodegib (GDC-0449),用于治疗不适于手术性的晚期基底细胞癌(BCC)。目前在各大公司的研发管线中有多个小分子Hh抑制剂药物处于不同研发阶段，所涉及临床适应症也种类繁多。其中Novartis公司开发的 Sonidegib (NVP-LDE-225;LDE-225)目前进入临床 III 期、而 Lilly 公司的 LY-2940680则在实体瘤的适应症上开展II期临床试验、BMS公司开发的BMS-833923也在进行I/II期临床适应症开展，此外，Pf izer公司的PF-04449913，Novartis公司的LEQ-506和日本武田公司的TAK-441正处于临床I期研究中。 虽然已研究出了这些及其他化合物，但是Hh抑制剂的巨大医药价值并未被完全开发，目前仅有适应症较为狭窄，仅为BCC，而在实体瘤中，特别是胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌中则存在重大突破，机会多多。另外，除了与癌症相关，Hh信号通路还在正常组织的平衡和再生中发挥重要作用。例如在小鼠实验中，当视网膜、毛囊、胆管、骨骼、中枢神经系统、肺部、前列腺受损后，常见Hh通路被活化。除此之外，在良性前列腺增生(BPH)和湿性黄斑变形(AMD)中亦有Hh通路活化。因此，Hh信号通路抑制剂不仅用于针对肿瘤，还可用于治疗神经元增殖性疾病、良性前列腺增生、湿性黄斑变性、银屑病、骨髓增生性、白血病、骨硬化症和脱发等。因此Hedgehog通路抑制剂在相关疾病的治疗中有用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的杂环胺类化合物。本专利技术的目的可以通过以下措施达到:—类杂环胺类化合物,如结构通式(I)所示的新的Hedgehog抑制剂、或其单一异构体，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、化学保护形式和前药，或其组合:本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH;R1为氢、C1‑C10烷基或者卤代C1‑C10烷基；R4为C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可任选地被1、2或3个R5取代基所取代；当R5存在时，R5为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、卤代C1‑C10烷氧基、氨基、C1‑C10烷基氨基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基；R3为氢、卤素、氨基、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或者C5‑C10杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基或杂环烷基可任选地被一个或多个C1‑C10烷基取代；R2为氢、‑CON(H)R6、‑N(H)COR6或者‑CON(R8a)R8b；R6为C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代；当R7存在时，R7为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、‑(CH2)nN(R9a)R9b、‑(CH2)nOR9a、‑(CH2)nCON(R9a)R9b、羰基、C1‑C10烷基羰基、C3‑C10环烷基羰基、氨基、C1‑C10烷氨基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基、C5‑C10杂环烷基氨基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1‑C10烷基、卤代C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、C1‑C10烷氨基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基、C3‑C10环烷基、C3‑C10环烷氧基、C3‑C10环烷氨基、C3‑C10环烷基C3‑C10环烷基氨基、C5‑C10杂环烷基、C5‑C10杂环烷氧基、C5‑C10杂环烷氨基、C5‑C10杂环烷基C5‑C10杂环烷基氨基、C6‑C10芳基、C6‑C10芳氧基、C6‑C10芳氨基、C6‑C10芳基C6‑C10芳基氨基、C5‑C10杂芳基、C5‑C10杂芳氧基、C5‑C10杂芳氨基、C5‑C10杂芳基C5‑C10杂芳基氨基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C6‑C10芳基C1‑C10烷基、C6‑C10芳基C1‑C10烷氧基、C6‑C10芳基C1‑C10烷基氨基或者C5‑C10杂芳基C1‑C10烷基氨基的取代基所取代；当R8a为氢时，R8b为R6；当R8a不为氢时，R8a、R8b与连接他们的碳原子一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R8a、R8b所连接的碳原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R8a、R8b与连接他们的碳原子一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R8a、R8b所连接的碳原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基取代；R9a和R9b各自独立地为氢、C1‑C10烷基、卤代C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、卤代C1‑C10烷氧基、氨基C1‑C10烷基、C1‑C10烷基氨基C1‑C10烷基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、C6‑C10芳基、C6‑C10芳基C1‑C10烷基、C5‑C10杂芳基或者C5‑C10杂芳基C1‑C10烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1‑C10烷基、卤代C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、C1‑C10烷氨基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基、C3‑C10环烷基、C3‑C10环烷氧基、C3‑C10环烷氨基、C3‑C10环烷基C3‑C10环烷基氨基、C5‑C10杂环烷基、C5‑C10杂环烷氧基、C5‑C10杂环烷氨基、C5‑C10杂环烷基C5‑C10杂环烷基氨基、C6‑C10芳基、C6‑C10芳氧基、C6‑C10芳氨基、C6‑C10芳基C6‑C10芳基氨基、C5‑C1...

【技术特征摘要】
1.结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐: 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物式I具有式II结 构: 3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: Z1和Z2各自独立为N或CH，且21;22中至少有一个为CH; R4为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喷哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R4可任选地被1、2或3个R5取代基所取代； R3为氢或者氟； 当R5存在时，R5为氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、叔戍基、新戍基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基； R6为甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喷哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代； 当R7存在时，R7为-CH2N(R9a)R' -0R9\ -CON(R9a)R'氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基 、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戍氧基、异戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氣基；吗琳基、硫代吗琳基、批略烷基、喊唳基、喊唳丽基、羟基喊唳基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、批嗪基、喷哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酸基、环丙基酸基或者氣基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、擬基、烷基擬基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基X1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烧氨基X1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烧氨基、C3-C8环烷基C3-C8环烷基氨基、C5-C8杂环烷基、C5-C8杂环烷氧基、C5-C8杂环烷氨基、C5-C8杂环烷基C5-C8杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-Cltl杂芳基、C5-Cltl杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-Cltl杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-C6烷基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6烧氨基或者C5-Cltl杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； R9a和R9b各自独立地为氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、异丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、异丁氨C2-C6烷基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戍氨C2-C6烷基、异戊氨C2-C6烷基、叔戊氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基；二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二异丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二异丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二异戊氨C2-C6烷基、二叔戍氨C2-C6烷基、二新戍氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二环己胺C2-C6烷基、甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基异丙胺C2-C6烷基、甲基异丁氨C2-C6烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、哒嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、酯基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氧异喧琳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、擬基、烷基擬基、氣烷基、烧氨基烷基、苯基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烧氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷氨基、C3-C8环烷基C3-C8环烷基氨基、C5-C8杂环烷基、C5-C8杂环烷氧基、C5-C8杂环烷氨基、C5-C8杂环烷基C5-C8杂环烷基氨基、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-Cltl杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-Cltl杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C 6-C10芳基C1-C6烷氨基或C5-Cltl杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； 或者R9a、R9b与连接他们的碳原子一起形成4至8元单杂环，所述单杂环包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌唳、对哌唳基哌唳、哌唳酮、四甲基哌唳酮、苯并哌唳、噻吩并哌唳、哌嗪、甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛敏行，文珺，涂崇兴，刘肇彧，沈晗，王梦妤，赵兴俄，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32