双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类双环杂环胺类化合物，即通式（I）所示的新的Hedgehog抑制剂及其药学上可接受的盐，本发明专利技术的化合物可以作为Hedgehog信号传导抑制剂应用与多种医药用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类具有式（I）结构的杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂，及这些化合物的医药用途。
技术介绍
Hedgehog（Hh）信号通路是一条非常重要的通路，控制着哺乳动物体内细胞的生长和存活。在胚胎发育过程中Hh通路对细胞分化增殖、器官形成等具有重要作用；在成人体内Hh通路则与组织创伤修复、干细胞的维系等密切相关。Hh信号转导通路主要由分泌型糖蛋白配体Hh、跨膜蛋白受体Patched-1（Ptch1）、跨膜蛋白Smoothened（Smo）、核转录因子Gli蛋白组成。Hh信号转导是一个非常复杂的过程：在没有Hh信号时，Ptch1与Smo结合，抑制Smo的活性，转录因子Gli被剪切修饰，抑制下游目的基因效应；当Hh配体存在时，Hh能与Ptch1结合，解除Ptch1对受体Smo的抑制作用，释放转录因子Gli，从而激活靶基因的表达。研究发现，Hh信号转导与多种肿瘤的产生、侵袭、转移相关，Hh信号通路与肿瘤的发生发展存在三种可能的机制：（1）基因突变。当Hh信号通路中的PTCH1、SMO、SuFu等基因发生突变，即会导致肿瘤发生，例如在临床基底细胞癌、髓母细胞瘤中检测到PTCH1、SMO、SuFu等基因突变。（2）配体依赖方式。当Hh信号通路中的相关配体过量时，及使得对SMO的抑制作用减弱，从而刺激靶基因的过量表达，诱导肿瘤发生、促进肿瘤发展。有报道发现Hh信号分子过度表达存在于横纹肌肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等肿瘤。（3）肿瘤干细胞学说。近年有大量研究表明Hh信号通路参与到肿瘤细胞的自我更新（self-renewal）过程，与癌症的肿瘤干细胞相关。 这些肿瘤细胞的增殖常常出现Hh的活化，阻断Hh信号通路能抑制肿瘤的增殖。目前Hh信号通路抑制剂用于治疗多种肿瘤的研发处于迅速上升阶段。2012年1月30日，FDA批准了Genentech（Roche）的小分子Hh抑制剂Vismodegib（GDC-0449），用于治疗不适于手术性的晚期基底细胞癌（BCC）。目前在各大公司的研发管线中有多个小分子Hh抑制剂药物处于不同研发阶段，所涉及临床适应症也种类繁多。其中Novartis公司开发的Sonidegib（NVP-LDE-225;LDE-225）目前进入临床III期、而Lilly公司的LY-2940680则在实体瘤的适应症上开展II期临床试验、BMS公司开发的BMS-833923也在进行I/II期临床适应症开展，此外，Pfizer公司的PF-04449913，Novartis公司的LEQ-506和日本武田公司的TAK-441正处于临床I期研究中。 虽然已研究出了这些及其他化合物，但是Hh抑制剂的巨大医药价值并未被完全开发，目前仅有适应症较为狭窄，仅为BCC，而在实体瘤中，特别是胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌中则存在重大突破，机会多多。另外，除了与癌症相关，Hh信号通路还在正常组织的平衡和再生中发挥重要作用。例如在小鼠实验中，当视网膜、毛囊、胆管、骨骼、中枢神经系统、肺部、前列腺受损后，常见Hh通路被活化。除此之外，在良性前列腺增生（BPH）和湿性黄斑变形（AMD）中亦有Hh通路活化。因此，Hh信号通路抑制剂不仅用于针对肿瘤，还可用于治疗神经元增殖性疾病、良性前列腺增生、湿性黄斑变性、银屑病、骨髓增生性、白血病、骨硬化症和脱发等。因此Hedgehog通路抑制剂在相关疾病的治疗中有用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的双环杂环胺类化合物。 本专利技术的目的可以通过以下措施达到： 一类双环杂环胺类化合物，如结构通式（I）所示的新的Hedgehog抑制剂、或其单一异构体，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、化学保护形式和前药，或其组合： 其中： X和Y独立地选自C、N、S、0，且当X为C、S或者0时，Y不能与X相同; Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH; R为氢、C1-C10烷基或者卤代C1-C10烷基； R1为氢、C1-C10烷基或者卤代C1-C10烷基； R4为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个R5取代基所取代； 当R5存在时，R5为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基； R3为氢、卤素、氨基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或者C5-C10杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基或杂环烷基可任选地被一个或多个C1-C10烷基取代； R2为氢、-CON(H)R6、-N(H)COR6或者-CON(R8a)R8b； 或者R2、R3与他们相连的芳基一起形成稠环，这些稠环包括苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、吲唑、吲哚、吲哚酮； R6为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代； 当R7存在时，R7为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、-(CH2)nN(R9a)R9b、-(CH2)nOR9a、-(CH2)nCON(R9a)R9b、羰基、C1-C10烷基羰基、C3-C10环烷基羰基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐： 其中： X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同； Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH; R为氢、C1‑C10烷基或者卤代C1‑C10烷基； R1为氢、C1‑C10烷基或者卤代C1‑C10烷基； R4为C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个R5取代基所取代； 当R5存在时，R5为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、卤代C1‑C10烷氧基、氨基、C1‑C10烷基氨基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基； R3为氢、卤素、氨基、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或者C5‑C10杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基或杂环烷基可任选地被一个或多个C1‑C10烷基取代； R2为氢、‑CON(H)R6、‑N(H)COR6或者‑CON(R8a)R8b； 或者R2、R3与他们相连的芳基一起形成稠环，这些稠环包括苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、吲唑、吲哚、吲哚酮； R6为C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代； 当R7存在时，R7为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、‑(CH2)nN(R9a)R9b、‑(CH2)nOR9a、‑(CH2)nCON(R9a)R9b、羰基、C1‑C10烷基羰基、C3‑C10环烷基羰基、氨基、C1‑C10烷氨基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基、C5‑C10杂环烷基氨基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环 烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1‑C10烷基、卤代C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、C1‑C10烷氨基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基、C3‑C10环烷基、C3‑C10环烷氧基、C3‑C10环烷氨基、C3‑C10环烷基C3‑C10环烷基氨基、C5‑C10杂环烷基、C5‑C10杂环烷氧基、C5‑C10杂环烷氨基、C5‑C10杂环烷基C5‑C10杂环烷基氨基、C6‑C10芳基、C6‑C10芳氧基、C6‑C10芳氨基、C6‑C10芳基C6‑C10芳基氨基、C5‑C10杂芳基、C5‑C10杂芳氧基、C5‑C10杂芳氨基、C5‑C10杂芳基C5‑C10杂芳基氨基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C6‑C10芳基C1‑C10烷基、C6‑C10芳基C1‑C10烷氧基、C6‑C10芳基C1‑C10烷基氨基或者C5‑C10杂芳基C1‑C10烷基氨基的取代基所取代； 当R8a为氢时，R8b为R6； 当R8a不为氢时，R8a、R8b与他们相连的N一起形成3至8元单环基，所述3至8元单环基是饱和的或者不饱和的，包括与R8a、R8b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R8a、R8b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R8a、R8b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、C6‑C10芳基或者C5‑C10杂芳基取代； R9a和R9b各自独立地是氢、C1‑C10烷基、卤代C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、卤代C1‑C10烷氧基、氨基C1‑C10烷基、C1‑C10烷基氨基C1‑C10烷基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C5‑C10杂环烷基、C6‑C10芳基、C6‑C10芳基C1‑C10烷基、C5‑C10杂芳基或者C5‑C10杂芳基C1‑C10烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1‑C10烷基、卤代C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、C1‑C10烷氨基、C1‑C10烷基C1‑C10烷基氨基、C3‑C10环烷基、C3‑C10环烷氧基、C3‑C10环烷氨基、C3‑C1...

【技术特征摘要】
1.式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐： 
其中： 
X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同； 
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH; 
R为氢、C1-C10烷基或者卤代C1-C10烷基； 
R1为氢、C1-C10烷基或者卤代C1-C10烷基； 
R4为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个R5取代基所取代； 
当R5存在时，R5为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基； 
R3为氢、卤素、氨基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或者C5-C10杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基或杂环烷基可任选地被一个或多个C1-C10烷基取代； 
R2为氢、-CON(H)R6、-N(H)COR6或者-CON(R8a)R8b； 
或者R2、R3与他们相连的芳基一起形成稠环，这些稠环包括苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、吲唑、吲哚、吲哚酮； 
R6为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代； 
当R7存在时，R7为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、-(CH2)nN(R9a)R9b、-(CH2)nOR9a、-(CH2)nCON(R9a)R9b、羰基、C1-C10烷基羰基、C3-C10环烷基羰基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环 烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烷氧基、C5-C10杂环烷氨基、C5-C10杂环烷基C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷基氨基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代； 
当R8a为氢时，R8b为R6； 
当R8a不为氢时，R8a、R8b与他们相连的N一起形成3至8元单环基，所述3至8元单环基是饱和的或者不饱和的，包括与R8a、R8b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R8a、R8b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R8a、R8b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基取代； 
R9a和R9b各自独立地是氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、氨基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基C1-C10烷基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C5-C10杂芳基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烷氧基、C5-C10杂环烷氨基、C5-C10杂环烷基C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基或者C5-C10杂芳基C1-C10 烷基氨基的取代基所取代； 
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环基中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羰基、C3-C10环烷基羰基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基取代； 
m为0、1或者2；n为0、1或者2。 
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物式I具有式II结构： 
其中： 
X和Y独立地选自C、N、S、O，且当X为C、S或者O时，Y不能与X相同； 
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH; 
R为氢或者C1-C10烷基； 
R4为C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选被1，2，3个R5取代基所取代； 
当R5存在时，R5为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基或者C5-C10杂环烷基； 
R3为氢或者卤素； 
R6为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个R7取代基所取代； 
当R7存在时，R7为卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、-(CH2)nN(R9a)R9b、-(CH2)nOR9a、-(CH2)nCON(R9a)R9b、 氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烷氧基、C5-C10杂环烷氨基、C5-C10杂环烷基C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代； 
R9a和R9b各自独立的是氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基C1-C10烷基、羟C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基C1-C10烷基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C10杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C5-C10杂芳基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、羟烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C5-C10杂环烷基、C5-C10杂环烷氧基、C5-C10杂环烷氨基、C5-C10杂环烷基C5-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基或者C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代； 
或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，或者R9a、R9b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R9a、R9b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个C1-C10烷基、C3-C10环烷基、羰基、C3-C10环烷基羰基、C5-C10杂环烷基、 C6-C10芳基或者C5-C10杂芳基的取代基所取代。 
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
R为氢或者甲基； 
R4为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R4可任选地被1、2或3个R5取代基所取代； 
当R5存在时，R5为氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛敏行，唐锋，文珺，沈晗，涂崇兴，赵兴俄，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32