Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途技术方案

本发明专利技术属生物技术领域，涉及肿瘤靶向治疗的药物组合物，具体涉及一种Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途，该药物组合物以Hedgehog通路为靶点调控肿瘤基质增加纳米药物瘤内递送用于治疗胰腺癌；进一步，为临床实践提供了一种针对胰腺癌的干预策略，该策略包括通过抑制Hedgehog通路调控胰腺癌的基质形成并增加肿瘤内的血流灌注，增加纳米药物穿透达到肿瘤局部，并减弱纳米药物在瘤内均一分布所遇到的阻力，从而提高纳米药物对胰腺癌的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属生物
，涉及肿瘤靶向治疗的药物组合物，具体涉及一种Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途，该药物组合物以Hedgehog通路为靶点调控肿瘤基质增加纳米药物瘤内递送用于治疗胰腺癌。
技术介绍
纳米递药系统是当今肿瘤治疗领域的研究热点之一。其治疗基础是肿瘤的增强渗透与滞留(EPR)效应，即实体瘤组织中的血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴系统回流障碍，从而促进大分子类物质或微粒系统在肿瘤组织选择性分布。利用肿瘤的EPR效应，纳米递药系统比小分子药物具有更好的治疗效果(参见文献JControlRelease.2012；164:138-44.AdvDrugDelivRev.2010；63:170-83)。然而对于某些纤维化严重的肿瘤，如胰腺癌等，纳米递药系统的疗效甚微(Gut.2012；62:112-20.ACSNano.2013；7:2078-89)，其主要原因在于：①胰腺癌血管稀少，肿瘤基质纤维化严重，丰富的基质挤压血管，使本已稀少的血管血流灌注量进一步下降，直接影响药物的递送；②丰富的基质还使纳米递药系统难以有效穿过肿瘤基质到达肿瘤细胞，降低了药物治疗的效果。因此，采用新的策略有效地治疗这一类型的肿瘤，是纳米递药研究领域急需攻克的难题。目前认为，肿瘤的细胞外基质纤维化是一系列肿瘤内信号转导途径的异常激活所导致的，包括Hedgehog通路，TGF-β通路，PDGF通路等。其中，Hedgehog通路在胚胎发育及创伤修复中发挥重要作用，其介导的肿瘤信号转导途径异常激活是许多肿瘤共有的特征，以基质中纤维丰富的胰腺癌尤其明显。经典的Hedgehog信号通路由肿瘤细胞释放的Hedgehog配体与相应的肿瘤内成纤维细胞表面的patch-1或patch-2受体结合，激活跨膜蛋白Smoothened，促发一系列的信号转导最终引起激活的转录因子GLI-1进入细胞核内调控靶基因的表达。Hedgehog途径激活后，成纤维细胞会产生大量的基质，挤压血管并使胰腺癌细胞被环绕在肿瘤基质内，构成一道小分子和普通纳米药物几乎无法逾越的屏障。因此，Hedgehog通路抑制剂的使用可以抑制胰腺癌肿瘤细胞外基质的纤维化，解除细胞外基质对血管的挤压，增加肿瘤内的血流灌注，从而增加肿瘤内的药物递送。此外，肿瘤基质减少还可以减少纳米递药系统穿过胰腺癌肿瘤基质时所遇到的阻力，增加药物到达肿瘤细胞的机会。目前，已有一些研究采用药物抑制TGF-β通路或PDGF通路调控肿瘤内基质成份改善药物瘤内递送的研究。如采用氯沙坦通过抑制血管紧张素受体Ⅱ-1下游的基质纤维化相关因子如TGF-β-1,CCN2andET-1,抑制透明质酸和胶原蛋白的形成，从而扩张肿瘤血管，增加游离药物的递送，抑制原位胰腺癌的生长延长动物的生存时间(参见文献NatureCommunications.2013；4:2516.)。如采用TGF-beta抑制剂减少周细胞的对内皮的覆盖，增加瘤内的血流灌注，从而在一定程度上改善载吉西他滨纳米药物对胰腺癌的治疗(参见文献ACSNano.2013Nov26；7(11):10048-65.)。但是目前暂无应用Hedgehog通路抑制剂增加胰腺癌内的血流灌注和纳米递药系统的瘤内穿透，实现更为有效的肿瘤细胞递药的相关研究。亦无调节胰腺癌细胞外基质联合纳米药物用于胰腺癌治疗的相关专利申请。根据以上背景，考虑到Hedgehog通路在胰腺癌基质纤维化过程中的重要作用，本专利技术采用Hedgehog通路抑制剂调控胰腺癌肿瘤微环境的基质成分，通过增加瘤内血流灌注和纳米粒的瘤内穿透，增加纳米药物瘤内递送，提高胰腺癌的治疗效果。该策略不仅可用于胰腺癌的治疗，而且也可用于Hedgehog通路异常激活的其他肿瘤，如胆管癌等。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供肿瘤靶向治疗的药物组合物，涉及一种Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途，该药物组合物以Hedgehog通路为靶点调控肿瘤基质增加纳米药物瘤内递送用于治疗胰腺癌。本专利技术为临床实践提供了一种针对胰腺癌的干预策略，具体涉及该策略通过抑制Hedgehog通路调控胰腺癌的基质形成并增加肿瘤内的血流灌注，增加纳米药物穿透达到肿瘤局部，并减弱纳米药物在瘤内均一分布所遇到的阻力，从而提高纳米药物对胰腺癌的治疗效果。具体的，本专利技术提供了一种Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途；所述的药物组合物由Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统组成。本专利技术中，Hedgehog通路抑制剂为Smoothened蛋白的小分子抑制剂；Hedgehog配体所对应的蛋白抗体；针对GLI-1基因的干扰RNA或反义DNA序列以及可以抑制GLI-1基因转录的小分子药物；本专利技术中，纳米药物为载抗肿瘤药物的纳米递药系统；该递药系统中抗肿瘤药物为小分子抗肿瘤药物，纳米载体为表面聚乙二醇修饰的脂质体、纳米粒、聚合物泡囊、聚合物胶束、固体脂质纳米粒，药物以包裹或共价连接的方式包载在纳米载体内，所述的纳米递药系统粒径为10-300nm。优选的，本专利技术中所述的Hedgehog通路抑制剂，包括环巴胺及其衍生物，IPI-269609，维生素D3，SANT1-4和Cur61414；Hedgehog配体所对应的蛋白抗体；针对GLI-1基因的干扰RNA或反义DNA序列以及可以抑制GLI-1基因转录的小分子药物，如GANT61和GANT58；Hedgehog通路抑制剂的给药形式可以是注射，也可是口服；所述环巴胺是从藜芦属植物内分离得到的一种异甾体类生物碱，能与Hedgehog信号通路中的Smoothened蛋白结合，从而抑制该蛋白的活性，是经典的Hedgehog通路抑制剂，可以特异性地抑制胰腺癌内过度激活的Hedgehog通路，有效地抑制胰腺癌肿瘤细胞外基质的纤维化(参见文献Science.2009；324:1400-1.Nature.2003；425:846-51.)，本专利技术的实施例中，更优选的Hedgehog通路抑制剂为Smoothened蛋白的小分子抑制剂是环巴胺及其衍生物；优选的，本专利技术中纳米药物为载抗肿瘤药物的纳米递药系统，其中，药物以包裹或共价连接的方式包载在纳米载体内，所述的纳米递药系统粒径为10-300nm；纳米递药系统表面可以连接靶向功能分子以增加纳米药物对肿瘤细胞的选择性，提高肿瘤细胞对纳米药物的摄取。本专利技术中，抗肿瘤药物为小分子抗肿瘤药物，选自阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、博来霉素、柔红霉素、正定霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、甲氨蝶呤、舒尼替尼、伊马替尼、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼和拉帕替尼等；本专利技术中优选的药物为阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、羟基喜树碱、长春新碱、吉西他滨、拉帕替尼。本专利技术中，纳米载体为表面聚乙二醇修饰的脂质体、纳米粒、聚合物泡囊、聚合物胶束、固体脂质纳米粒；其中优选的纳米载体为表面聚乙二醇修饰的脂质体、纳米粒和聚合物胶束。本专利技术中，制备纳米载体的材料为白蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)、磷脂、聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-P本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统组成。

【技术特征摘要】
1.一种Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统组成。2.按权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的Hedgehog通路抑制剂为Smoothened蛋白的小分子抑制剂，Hedgehog配体所对应的蛋白抗体，针对GLI-1基因的干扰RNA或反义DNA序列以及可以抑制GLI-1基因转录的小分子药物。3.按权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的纳米药物为载抗肿瘤药物的纳米递药系统；该递药系统中抗肿瘤药物为小分子抗肿瘤药物，纳米载体为表面聚乙二醇修饰的脂质体、纳米粒、聚合物泡囊、聚合物胶束、固体脂质纳米粒。4.按权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的Hedgehog通路抑制剂选自环巴胺及其衍生物，IPI-269609，维生素D3，SANT1-4或Cur61414，Hedgehog配体所对应的蛋白抗体，针对GLI-1基因的干扰RNA或反义DNA序列以及可抑制GLI-1基因转录的小分子药物包括GANT61和GANT58。5.按权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物以包裹或共价连接的方式包载在纳米载...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞志清，张波，蒋新国，沈顺，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31