本发明专利技术公开了一种具有协同抑制病毒诱导细胞转化与白血病的药物组合及其应用。本发明专利技术的药物组合由JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂和PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂组成；所述JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂为SMI-4a；所述PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂为Rapamyicn或LY294002。通过实验证明：本发明专利技术的药物组合的应用能够有效的在细胞水平上协同诱导肿瘤细胞发生凋亡，同时在小鼠活体实验上能够更显著的抑制肿瘤生长，为慢性髓性白血病的治疗提供了新的思路。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于生物医药领域。
技术介绍
癌症的发生常常伴随着机体细胞内信号通路的异常活化，不同类型的肿瘤发生改变的信号通路也不尽相同。针对发生异常的通路，有选择性的使用相应的分子抑制剂能够有效的达到特异性治疗的目的。比如临床上用于治疗乳腺癌的药物一Herceptin(赫赛汀)，可以有针对性并且有效地治疗Her2蛋白过表达导致的乳腺癌。然而绝大部分类型的肿瘤往往有多条具有相似功能的信号通路发生异常，这种功能冗余使得单独抑制一条通路无法达到有效治疗癌症的目的。v-Abl基因是鼠白血病病毒携带一类癌基因，其编码的v-Abl癌蛋白能够诱导小鼠淋巴细胞发生恶性转化，进而发展为小鼠白血病。而人类中存在一种与v-Abl极为类似的Bcr-Abl基因，该基因能够诱使人发生慢性髓性白血病。无论是v-Abl蛋白还是Bcr-Abl蛋白，在诱导淋巴细胞恶性转化的过程中都会导致JAK/STAT/Pim以及PI3K/AKT/mTOR通路的活化。目前抑制Pim通路的分子抑制剂是SM1-4a，抑制PI3K/AKT/mTOR通路的分子抑制剂有针对mTOR的Rapamyicn (雷帕霉素)，以及针对PI3K的LY294002。SM1-4a是一种ATP竞争性抑制剂，主要针对的靶分子是Pim分子家族中的Piml及Pim2激酶，对其它丝/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶没有明显的抑制效果。在体外细胞水平上的研宄表明，SM1-4a能够抑制膀胱癌细胞和白血病细胞的增殖，同时也能阻滞细胞周期，促进细胞启动凋亡程序。在分子水平上SM1-4a通过抑制Pim激酶的活性来降低Pim下游底物(如4EBP1，Bad等)的磷酸化水平。在体外活体动物水平上的实验显示，裸鼠口服SMI_4a能够显著抑制肿瘤细胞的成瘤能力，并且对药物无不良反应。小鼠口服药物I小时后取肿瘤进行生化分析发现，Pim激酶下游分子的磷酸化水平明显下调，证明该药物在小鼠体内能够有效抑制Pim激酶的活性。然而在很多类型的肿瘤中，SM1-4a的使用并不能达到理想的治疗效果。Rapamycin的作用革E点为mTOR分子，通过抑制该分子的下游信号传递，Rapamycin目前发现能够用于治疗癌症、糖尿病、肥胖症、神经系统疾病如阿兹海默症等多种人类重大疾病。FDA于1999年批准该药上市，可作为抗肿瘤药物使用。在小鼠体内实验表明，Rapamycin治疗能够有效抑制小鼠移植瘤的生长，促进肿瘤坏死。LY294002是第一个人工合成的PI3K的抑制剂，被广泛用于PI3K/AKT/mT0R通路的特性研宄中。通过抑制PI3K的活性进而诱导AKT失活，LY294002能够抑制多种肿瘤细胞系的增殖并且诱导细胞凋亡(如结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨肉瘤等)。体内研宄也表明，LY294002也能够抑制肿瘤的生长，作用于鼠癌性腹膜炎模型具有明显药效。LY294002的使用能明显抑制卵巢癌生长和腹水形成。但是在某些类型的肿瘤模型上(如v-Abl癌蛋白或Bcr-Abl蛋白诱导淋巴细胞发生的恶性转化模型)，无论是LY294002还是Rapamycin，其治疗效果都大打折扣。这与肿瘤细胞的异质性以及细胞内存在功能类似的其它活化信号通路有关。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂和PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂的用途。本专利技术提供了 JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂和PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在制备具有如下(1)-(4)中至少一种功能的产品中的应用:(I)预防和/或治疗慢性髓性白血病；(2)抑制JAK/STAT/Pim信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路下游的共同底物磷酸化；(3)促进肿瘤细胞凋亡；(4)抑制肿瘤细胞成瘤能力。上述应用中，所述JAK/STAT/P im信号通路抑制剂和所述P13K/AKT/mTOR信号通路抑制剂的物质的量比为(0.3125-10):lo上述应用中，所述JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂为SMI_4a ;所述PI3K/AKT/mT0R信号通路抑制剂为Rapamyicn或LY294002 ；所述SMI_4a和所述Rapamyicn的物质的量比为(0.625-10):1 ；所述SM1-4a和所述LY294002的物质的量比为(0.3125-2.5):1。上述应用中，所述共同底物为eIF4B ;所述肿瘤细胞为白血病细胞；所述白血病细胞具体为NS2细胞或K562细胞。本专利技术的另一个目的是提供一种产品。本专利技术提供的产品的活性成分为JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂和PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂；所述产品的用途为如下(1)-(4)中的至少一种:(I)预防和/或治疗慢性髓性白血病；(2)抑制JAK/STAT/Pim信号通路和PI3K/AKT/mT0R信号通路下游的共同底物磷酸化水平；(3)促进肿瘤细胞凋亡；(4)抑制肿瘤细胞成瘤能力。上述产品中，所述JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂和所述PI3K/AKT/mT0R信号通路抑制剂的物质的量比为(0.3125-10):lo上述产品中，所述JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂为SMI_4a ;所述PI3K/AKT/mT0R信号通路抑制剂Rapamyicn或LY294002 ；所述SMI_4a和所述Rapamyicn的物质的量比为(0.625-10):1 ；所述SM1-4a和所述LY294002的物质的量比为(0.3125-2.5):1。上述产品中，所述共同底物为eIF4B ;所述肿瘤细胞为白血病细胞；所述白血病细胞具体为NS2细胞或K562细胞。上述应用或上述产品中，所述产品为药物。本专利技术提供了一种能够明显协同抑制v-Abl癌蛋白诱导小鼠淋巴细胞恶性转化以及Bcr-Abl癌蛋白诱导人慢性髓性白血病的药物组合。通过实验证明:该药物组合的应用能够有效的在细胞水平上协同诱导肿瘤细胞发生凋亡，同时在小鼠活体实验上能够更显著的抑制肿瘤生长，为慢性髓性白血病的治疗提供了新的思路。【附图说明】图1为SMI_4a与Rapamycin处理K562细胞后eIF4B磷酸化水平变化情况。图中4h和8h指药物处理K562细胞的时间。图2为SMI_4a与Rapamycin不同浓度组合处理NS2细胞后的细胞凋亡检测结果。图3为SMI_4a与Rapamycin不同浓度组合处理K562细胞后的细胞凋亡检测结果。图4为SM1-4a与LY294002不同浓度组合处理K562细胞后的细胞凋亡检测结果。图5为compusyn软件分析SMI_4a与Rapamycin对K562细胞的协同作用。图6为米用SMI_4a与Rapamycin处理裸鼠后K562细胞的肿瘤生长曲线。【具体实施方式】下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。SMI_4a是Merck公司的产品，产品目录号为526523 ；Rapamycin 是 Santa Cruz B1technology 公司的产品，产品目录号为 sc_3504oDMSO是AMRESC0公司的产品，产品目录号为0231-500ML。RPMI Medium 1640粉末培养基是life tech本文档来自技高网...
【技术保护点】
JAK/STAT/Pim信号通路抑制剂和PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在制备具有如下(1)‑(4)中至少一种功能的产品中的应用：(1)预防和/或治疗慢性髓性白血病；(2)抑制JAK/STAT/Pim信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路下游的共同底物磷酸化；(3)促进肿瘤细胞凋亡；(4)抑制肿瘤细胞成瘤能力。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈吉龙，陈科，
申请(专利权)人：中国科学院微生物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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