本发明专利技术提供了一种抑制(或减缓)由抗癌剂诱导的外周神经障碍而引起的各种神经症状的药物。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是国际申请日为2011年1月26日的申请号为2011800156813的中国专利技术 专利申请"用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的化合物"的分案申请。
本专利技术涉及一种抑制（或减轻）由抗癌剂引起的外周神经障碍的各种神经症状 (例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等）的药物。
技术介绍
与癌症化疗相关的神经症状（例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等）一直以来都是癌症 治疗中的难题。例如，多种副作用诸如恶心（呕吐）、脱发、厌食、腹泻、便秘、四肢麻木、疼 痛、口炎、白血球缺少症等都已经是在使用例如紫杉醇等抗癌剂时常见的副作用。在这些副 作用中，由于外周神经障碍引起的神经症状（例如感觉迟钝，如麻痹、疼痛等）缺少有效的 改善方法。 这些外周神经障碍的急性症状包括肌肉疼痛和神经性疼痛，且在治疗过程中，这 些症状常常伴随着手指和脚趾的麻木和疼痛。随着这些症状的不断恶化，由于手指不能灵 活使用或者因脚趾麻痹而引起行动不便而导致跌倒风险增加等，患者的生活质量（QOL)会 明显下降。 目前，并没有可以临床上有效治疗这些神经症状的药物，因此每当这些神经症状 在使用抗癌剂的治疗过程中不断发展时，抗癌剂的剂量会不断被降低，给药被中止，或者停 止用药。甚至在停止治疗后，这些持续神经症状的后遗症诸如麻痹等往往会依然存在。 基于以上原因，由于给药抗癌剂而引起的外周神经障碍的神经症状（例如感觉迟 钝，如麻痹、疼痛等）成为各种抗癌剂的给药限制因素，并且一种用于减缓这些与用抗癌剂 治疗相关的神经症状的治疗药物亟待开发（非专利文献1和非专利文献2)。 尽管疼痛在生物防御中占据了最为重要的作用，但是众所周知，以神经性疼痛为 代表的入侵性严重疼痛往往是超出了其作用水平且对机体是非必需的。神经性疼痛是一种 非常严重的疼痛，甚至在包括外周和中枢神经系统在内的受伤组织完全治愈后，其仍然会 持续，所述神经性疼痛包括即使是温和痛觉刺激也会被感觉为剧烈的疼痛的痛觉过敏、伴 随不愉快的感觉迟钝的自发疼痛、即使本来自身不会发展成疼痛的轻微触觉刺激也会引起 疼痛的异常性疼痛等。 长时间以来人们还不清楚所述神经性疼痛在何种位点、以何种机理表达。但是最 近几年已经有一些神经性疼痛的动物模型建立起来，并且其发作机理的阐述也正在进行。 代表性的模型包括Kim和Chung建立的脊髓神经结扎模型（非专利文献3)、Seltzer等人 建立的坐骨神经部分结扎模型（非专利文献4)、Bennett等人建立的坐骨神经多位点温和 结扎模型（非专利文献5)、Decosterd和Woolf建立的结扎和切断腔神经和完整腓肠神经 并留下腓肠神经的模型（非专利文献6)等等，这些模型都建立了与由于外周神经障碍引起 的人类慢性神经性疼痛相似的病理。 通过分析这些动物模型已经清楚地知道，神经性疼痛的发展包括由外周神经的变 化所引起的神经性疼痛，所述外周神经的变化诸如以外周神经障碍为起点的持续的外周神 经敏感性增加或自发放电（firing)增加等（非专利文献7)，以及由脊髓或最高中枢的病变 所引起的神经性疼痛（非专利文献8)。脊髓中的病变主要由于小神经胶质细胞的激活造成 的，并且由活化的小神经胶质细胞产生并释放的细胞因子等因素被认为是刺激次级神经元 并增强疼痛敏感性。 此外，据报道，与上述神经性疼痛模型同样的现象也存在于具有由于给药抗癌剂 而引起的神经症状的动物模型中。也就是说，在给药抗癌剂诸如紫杉醇、长春碱等的过程 中，痛觉过敏常常伴随着外周神经障碍而发生（非专利文献9)，并且小神经胶质细胞在脊 髓中被激活（非专利文献10)。从以上内容可以看出，这种类似于在神经性疼痛中的表达机 制被认为也发生于人体中的由于给药抗癌剂而造成的外周神经障碍引起的神经症状中。 专利文献1公开了 ： (i)以下式表示的化合物或其盐或其前药：【主权项】其中，1.用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的药物，该药物包含式（I)表示的化合物或 其盐或其前药：R为： (1) 任选具有取代基的脂族烃基， (2) 任选具有取代基的芳族烃基， (3) 任选具有取代基的杂环基， (4) 式-OR1表示的基团，其中R 1为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，或 (5) 下式表示的基团：其中俨和R 1[;可以相同或不同，每一个为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基， R°是氢原子或者脂族烃基，或者R °与R可以组合在一起形成键， 环A1是任选被1-4个选自以下的取代基取代的环烯基： (i) 任选具有取代基的脂族烃基， (ii) 任选具有取代基的芳族烃基， (iii) 式-OR11表示的基团，其中R11为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，和 (iv) 卤素原子， Ar是任选具有取代基的芳族烃基， 下式表示的基团：η是1~4的整数； 或者该药物包含式（II)表示的化合物或其盐或其前药： 其中，R1' 为： (1) 任选具有取代基的脂族烃基， (2) 任选具有取代基的芳族烃基， (3) 任选具有取代基的杂环基， (4) 式-ORla'表示的基团，其中Rla'为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，或 (5) 下式表示的基团：其中Rlb'和Rlc;'可以相同或不同，每一个为氢原子或者是任选具有取代基的脂族烃基， X是亚甲基、NH、硫原子或氧原子， Y是任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH， 环A'是任选具有1-4个选自以下的取代基的5-8元环： (i) 任选具有取代基的脂族烃基， (ii) 任选具有取代基的芳族烃基， (iii) 式-0R2'表示的基团，其中R2'为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，和 (iv) 卤素原子， Ar'是任选具有取代基的芳族烃基， 下式表示的基团：s是0~2的整数， t是1~3的整数，并且s和t的总和为4以下， 条件是，当X是亚甲基时，Y为任选具有取代基的亚甲基。2.用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的药物，该药物包含式（III)表示的化合物 或其盐或其前药： 其中，Rla^ C η烷基， Xaa是亚甲基或氧原子，和 Araa是任选具有1或2个选自卤素原子、C η烷基和C η烷氧基中的取代基的苯基。3. 根据权利要求1或2所述的药物，其包含（6R)-6--1-环己烯-1-羧酸乙酯或其盐或其前药。4. 根据权利要求1或2所述的药物，其包含（3S)-3--3, 6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯或其盐或其前药。5. 根据权利要求1或2所述的药物，其中所述的抗癌剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、长春 新碱、顺铂、卡铂和硼替佐米。6. 根据权利要求5所述的药物，其中所述的抗癌剂为紫杉醇。【专利摘要】本专利技术提供了一种抑制(或减缓)由抗癌剂诱导的外周神经障碍而引起的各种神经症状的药物。【IPC分类】A61K31-41, C07D249-04, A61K31-351, A61K31-215, A61K31-428, C07D309-28, C07D257-04, A61K31-4196, C07D249-08, C07D275-06, A61P25-02, A61K31-4192, C07C311-14【公开号】CN104744321【申请号】CN2015本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的药物，该药物包含式(I)表示的化合物或其盐或其前药：其中,R为：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)任选具有取代基的杂环基，(4)式‑OR1表示的基团，其中R1为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，或(5)下式表示的基团：其中R1b和R1c可以相同或不同，每一个为氢原子或者任选具有取代基的脂族烃基，R0是氢原子或者脂族烃基，或者R0与R可以组合在一起形成键，环A1是任选被1‑4个选自以下的取代基取代的环烯基：(i)任选具有取代基的脂族烃基，(ii)任选具有取代基的芳族烃基，(iii)式‑OR11表示的基团，其中R11为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，和(iv)卤素原子，Ar是任选具有取代基的芳族烃基，下式表示的基团：为式表示的基团，n是1～4的整数；或者该药物包含式(II)表示的化合物或其盐或其前药：其中，R1’为：(1)任选具有取代基的脂族烃基，(2)任选具有取代基的芳族烃基，(3)任选具有取代基的杂环基，(4)式‑OR1a’表示的基团，其中R1a’为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，或(5)下式表示的基团：其中R1b’和R1c’可以相同或不同，每一个为氢原子或者是任选具有取代基的脂族烃基，X是亚甲基、NH、硫原子或氧原子，Y是任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的NH，环A’是任选具有1‑4个选自以下的取代基的5‑8元环：(i)任选具有取代基的脂族烃基，(ii)任选具有取代基的芳族烃基，(iii)式‑OR2’表示的基团，其中R2’为氢原子或是任选具有取代基的脂族烃基，和(iv)卤素原子，Ar’是任选具有取代基的芳族烃基，下式表示的基团：为式表示的基团，s是0～2的整数，t是1～3的整数，并且s和t的总和为4以下，条件是，当X是亚甲基时，Y为任选具有取代基的亚甲基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：北本直美，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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